5　复发/转移性头颈部鳞癌的治疗

5.1　复发/转移性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）的治疗

【注释】

对于复发性头颈部鳞癌患者，无论是对于原发病灶或颈部淋巴结，挽救性手术是常用的根治性治疗手段，而手术方式需要根据病灶的部位进行调整。对于不适宜手术的患者，挽救性放疗适用于既往未接受过放疗的患者，而再程放疗由于对放疗技术有较高的要求和较大的并发症，推荐在有经验的中心有选择地进行。对于无法再次接受局部根治性治疗的患者，需要和转移性患者一样接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗［1，2］。

姑息性化疗是大部分复发转移性头颈部鳞癌的治疗手段，顺铂联合5-FU（PF方案）或联合紫杉醇类是常用的一线化疗方案选择，如果患者不适宜接受顺铂，可以用卡铂替代［11］。表皮生长因子受体（EGFR）是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。一项名为EXTREME的前瞻性Ⅲ期随机研究证实，在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗（EXTREME方案）显著延长了总生存期，同时改善了生活质量［4，5］。在针对中国患者的名为CHANGE-2的随机对照研究中，同样验证了联合西妥昔单抗对于肿瘤缓解率和生存率的获益，并且毒性与西方人群没有显著差别，从而促使了西妥昔单抗在2020年3月的国内适应证获批［6］。在一项名为TPExtreme的前瞻性Ⅲ期随机研究中，TPEx方案（多西他赛，顺铂和西妥昔单抗）的疗效与EXTREME方案类似，并且具有较小的毒性和较好的耐受性［7］。对于一线无法耐受联合化疗的患者，顺铂联合西妥昔单抗是合理的选择［11，12］。对于一线无法耐受铂类药物（如高龄）的患者，紫杉醇单药联合西妥昔单抗是合理的选择［13］。

近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在晚期头颈部鳞癌的治疗中得到了迅速的发展，并得到了国际上多个指南的推荐［24-26］。在一项名为KEYNOTE-048的前瞻性随机对照研究中，帕博利珠单抗单药或者联合化疗分别在PD-L1表达阳性（综合阳性评分，CPS ≥ 1）或未经选择的人群中在总生存期方面优于EXTREME方案，并于2019年6月被美国FDA批准用于一线复发转移性头颈部鳞癌，并于2020年12月在国内获批帕博利珠单抗单药的适应证（CPS≥20）［3］。

对于一线铂类药物治疗失败的复发转移性头颈部鳞癌，目前的标准治疗是抗PD-1单抗单药治疗，2016年美国FDA连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在这一领域的适应证，而纳武利尤单抗也于2019年10月在中国获批（PD-L1阳性）。在这两种抗PD-1单抗的前瞻性Ⅲ期随机对照研究中（CheckMate-141和KEYNOTE-040），对于以往铂类药物治疗后6个月内进展的患者，与研究者的选择方案相比显著延长了总生存期，并且改善了生活质量［14-17］。在化疗药物方面，国外常用的化疗药物为甲氨蝶呤［18］。如果一线没有接受过紫杉类药物，二线使用紫杉醇或多西他赛具有一定的挽救治疗效果［19，20］。在靶向药物方面，西妥昔单抗也同样适用于一线没有暴露过该药物或PS评分不佳的患者［21］。阿法替尼作为抗EGFR的小分子药物，分别在针对西方人群的LUX-Head & Neck 1和针对亚裔人群的LUX-Head & Neck 3这两项前瞻性Ⅲ期随机研究中证实在肿瘤缓解率和无进展生存方面显著优于甲氨蝶呤，因此也可用于部分患者的挽救治疗［22，23］。

5.2　复发/转移性鼻咽癌的治疗

【注释】

对于颈部复发的鼻咽癌患者，包括放疗后（3个月或以上）颈部淋巴结有残留的患者，颈部淋巴结清扫术是重要的根治性治疗手段，部分患者可以采用选择性颈部淋巴结清扫的手术方式［19］。对于鼻咽原发灶复发的患者，再程放疗是有效的挽救性治疗手段，特别是对于复发间隔超过1年的患者，但远期并发症是影响预后的重要因素［20-22］。对于适合挽救性手术的患者，内镜手术较开放性手术具有更佳的疗效和安全性［23］。近期，一项在国内有限中心开展的前瞻性随机对照研究证实对于T1-3的鼻咽复发患者，内镜手术在总生存、局控率和毒性方面均优于IMRT［1］。对于不适合挽救性手术的患者，在再程放疗的基础上联合系统性治疗特别是诱导化疗较为普遍，但其获益与否有待于进一步研究［3］。对于无法再次接受局部根治性治疗的患者，需要和转移性患者一样需要接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗［2，3］。

对于不适合局部挽救治疗的复发转移性鼻咽癌，GP方案（顺铂联合吉西他滨）在一项前瞻性随机对照研究中较传统的铂类联合5-FU（PF方案）显著改善了肿瘤缓解率和生存率，目前已经成为一线化疗的金标准［4］。铂类联合紫杉类也是一线化疗的合理选择，对于无法耐受5-FU的患者，可以考虑使用卡培他滨予以替代［5-11］。对于既往接受过诱导化疗的患者，推荐根据诱导化疗的疗效和毒性选择一线挽救化疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在挽救治疗领域进行了广泛的研究。在一项小样本的I期临床研究中，卡瑞利珠单抗联合GP方案显示出很高的肿瘤缓解率，但能否成为一线的标准方案还有待于Ⅲ期随机对照研究结果的验证［12］。

对于一线含铂类方案治疗失败的患者，目前缺乏标准的挽救治疗方案，通常选择一线未使用的药物进行单药治疗包括吉西他滨、多西他赛或卡培他滨［13-15］。除了挽救化疗以外，多种免疫检查点抑制剂同样显示出一定的抗肿瘤活性［12，16-18］。在一项名为POLARIS-02的Ⅱ期前瞻性单臂临床研究中，特瑞普利单抗在二线和三线领域均显示出一定的挽救治疗能力，并且在总生存方面并不差于挽救化疗，因此于2021年2月在国内获批并成为全球首个治疗鼻咽癌的抗PD-1单抗［16］。考虑到免疫治疗相对较低的毒性，特瑞普利单抗无疑是挽救治疗的合理选择，但其与挽救化疗的对照研究仍然值得期待。其他在挽救治疗领域开展临床研究的抗PD-1单抗还包括卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，但相关试验存在样本量小或缺乏总生存数据的缺点［12，16-18］。