第三节　脑脊液的实验室诊断及临床意义

神经系统疾病的诊断往往通过临床症状并结合实验室检查完成，其中脑脊液的生物化学检验可以为某些神经与精神疾病的诊断提供有价值的依据，主要内容包括糖类、蛋白质、脂质和神经递质等。

一、脑脊液的生化检查

由于血脑屏障的存在，脑脊液与血浆成分有所不同，但是脑脊液不仅仅是血浆的简单过滤液，其含有少量的细胞，比重为1.004～1.007，蛋白质的含量极微，仅为200～400mg/L，葡萄糖含量也只为血糖的60%～70%，即2.5～4.4mmol/L。脑脊液除镁离子和氯离子外，其他离子成分均低于血浆。脑脊液的生化检查可以辅助判断血脑屏障的功能状况和引起改变的中枢神经系统疾病的情况。

（一）蛋白质

正常脑脊液中的蛋白质80%以上来源于血脑屏障超滤作用，其中约80%为白蛋白，20%为球蛋白。检测脑脊液中蛋白质含量及种类对神经、精神系统疾病的诊断具有重要的价值。

1.脑脊液蛋白质定量

脑脊液自脉络膜产生，在到达骨髓的过程中不断浓缩，正常情况下不同部位脑脊液蛋白质含量为：脑室液50～150mg/L，脑池液150～250mg/L，腰池液约为150～450mg/L。不同年龄的脑脊液蛋白质含量也有所不同：儿童为100～200mg/L，成人为150～450mg/L，老年人可达600mg/L，足月新生儿6d内为300～2 000mg/L，6～30d约为300～1 500mg/L，1～6个月为300～1 000mg/L，早产新生儿蛋白质含量可高达4 000mg/L。蛋白质含量增加可见于感染、出血、占位性病变、蛛网膜粘连以及多次电休克治疗等情况。脑脊液蛋白质含量降低情况较少见，主要见于良性颅内压增高、甲状腺功能亢进或者机体极度衰弱或营养不良时。

2.蛋白质电泳

脑脊液内的蛋白质含量远低于血浆，脑脊液蛋白电泳中有前白蛋白而血清蛋白电泳中含量很少；脑脊液中β-球蛋白较多，而血中γ-球蛋白较多；脑脊液中γ-球蛋白仅仅相当于血清中的一半，采用电泳方法可以诊断神经、精神系统疾病，脑脊液蛋白质电泳组分及与血浆的比较见表1-2。

3.蛋白质指数

蛋白质指数包括白蛋白指数、IgG和白蛋白比率、免疫球蛋白指数。计算公式及临床意义如下：

白蛋白指数= CSF白蛋白（mg/L）/血清白蛋白（g/dl）。其主要用于反映血脑屏障功能，指数< 9时，血脑屏障无损害；指数为9～14时，血脑屏障轻度受损；指数为15～30时，血脑屏障中度受损；指数为31～100时，血脑屏障严重受损；指数> 100，血脑屏障完全破坏。

IgG和白蛋白比率= CSF中IgG（mg/dl）/CSF中白蛋白（mg/dl）。患有脱髓鞘疾病时，鞘内合成的免疫球蛋白增加，故CSF中免疫球蛋白也增加。因此，测定IgG和白蛋白比率对脱髓鞘疾病的诊断具有一定的价值。当该指数> 0.27时，提示鞘内IgG增加。此外，70%的多发性硬化症患者IgG和白蛋白比率> 0.27。

免疫球蛋白指数=［CSF IgG（mg/dl）×血清白蛋白（g/dl）］/［CSF白蛋白（mg/dl）×血清IgG（g/dl）］。正常参考范围：0.30～0.77。指数升高，表明鞘内IgG合成增加。90%以上的多发性硬化症患者免疫球蛋白指数> 0.77。

4.S100蛋白

S100蛋白是一种酸性钙离子结合蛋白。其由α、β两种亚基组成，构成S100αα、S100ββ和S100αβ三种组合体，通常将S100ββ和S100αβ统称为S100β。在中枢神经系统中，S100蛋白主要由神经胶质细胞合成和分泌，尤其是星形胶质细胞和少突胶质细胞。正常参考范围为0～0.105μg/L，升高常见于缺血缺氧性脑损伤、脑卒中、脑栓塞、恶性黑色素瘤、心肌梗死、肾脏恶性肿瘤等疾病。

5.tau蛋白

tau蛋白是一种重要的微管相关蛋白，对微管的构成和稳定的维持具有关键作用。当tau蛋白发生高度磷酸化、异常甲基化或者泛素蛋白化时，tau蛋白对微管的稳定作用消失，造成神经纤维退化，功能丧失。脑脊液中的tau蛋白主要就来自坏死的神经细胞。正常参考范围是0.2～10ng。研究表明阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者和其他各种原因引起的痴呆患者中脑脊液tau蛋白含量均升高，但AD患者比其他痴呆病例tau蛋白升高更加显著，这表明tau蛋白是中枢神经系统神经元变性的敏感指标，可以用于痴呆的诊断和鉴别。单纯检查tau蛋白对诊断AD特异性为50%，而tau蛋白联合天冬氨酸氨基转移酶（AST）检测对AD的诊断特异性可达83%。

6.β-淀粉样蛋白

老年斑、神经原纤维缠结、血管壁淀粉样变是AD患者大脑的特征性改变。β-淀粉样蛋白是老年斑和血管壁淀粉样变性的主要成分。研究发现，AD患者脑组织内β-淀粉样蛋白明显增加，形成大量的老年斑。β-淀粉样蛋白是多原因引起AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。神经元中β-淀粉样蛋白的聚集会激发AD患者的记忆减退。正常情况下脑脊液中β-淀粉样蛋白含量为（40.5 ± 5.5）ng/L，该蛋白升高对AD的诊断具有重要价值，部分颅脑外伤病人也会出现β-淀粉样蛋白的升高。

7.其他蛋白

近年来研究发现了越来越多的神经系统特有蛋白（nervous system-specific protein），它们或为神经系统特有，或在神经系统含量丰富，而在其他组织缺失或含量极低，可采用放射酶联免疫法、酶联免疫吸附法或蛋白印迹法测定。

髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）是中枢神经系统的特殊蛋白质，是急性脑实质损伤和脱髓鞘改变的特异性生化指标。在脑白质损害，尤其是多发性硬化病患者脑脊液中MBP明显增高。

胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形胶质细胞中的标志蛋白，在神经元内环境的维持和血脑屏障中起着重要作用。脑脊液中GFAP含量增加可见于脑星形胶质细胞病、AD、神经胶质瘤和海绵状脑病等。

寡克隆区带（oligoclonal bands，OB）的出现提示中枢神经系统内发生了体液免疫反应。是中枢神经系统亚急性和慢性炎症鞘内免疫球蛋白合成的可靠指标。多发性硬化病、神经系统感染、脑血管病、癫痫和痴呆等疾病寡克隆区带含量明显升高。

（二）糖

正常脑脊液平均含糖量为2.5～4.4mmol/L，仅为血糖的50%～80%，早产儿及新生儿因血脑屏障发育不完善，其通透性大于成人，故葡萄糖含量比成人略高。脑脊液葡萄糖含量的高低与血糖浓度、血脑屏障通透性、葡萄糖的酵解程度、携带转运系统的功能密切相关。正常脑脊液含糖量与血糖浓度比值恒定，在血脑屏障的细胞膜表面存在一种活性物质，可以从血液中结合葡萄糖，通过细胞膜运输到脑脊液中，这种携带转运系统保证了一定的脑脊液的血糖浓度。

（三）氯化物

正常成人脑脊液氯化物含量为120～130mmol/L，儿童脑脊液氯化物含量略低于成人，为111～123mmol/L。影响脑脊液氯化物含量的因素主要有以下几点：

1.血氯浓度　通常脑脊液氯化物含量与血中氯浓度成正比，约为1.25∶1。当发生低血氯或高血氯时，脑脊液中氯化物含量也会成比例的改变。

2.脑脊液酸碱度　正常脑脊液pH为7.35～7.70，通常在酸性条件下氯化物含量减低，碱性条件下氯化物含量增高。

3.血脑屏障通透性。

4.氯的代谢　当垂体-间质病变时会出现氯化物代谢障碍，使含量升高。

（四）乳酸

正常人脑脊液中乳酸（lactic acid，LA）含量为1.0～2.9mmol/L，成人和儿童乳酸含量差异不大。细菌性脑膜炎时，细菌通过无氧糖酵解获得能量，同时炎症和水肿会使乳酸在体内大量积聚，大于其排泄量，造成乳酸含量明显增加。脑供血不足、低碳酸血症、脑积水、急性脑栓塞、脑脓肿及癫痫发作或持续时，脑脊液pH和氧分压降低，会使乳酸升高。此外，研究发现，脑死亡患者脑脊液中乳酸水平可达到6.0mmol/L以上。

（五）尿酸

脑脊液中尿酸由脑细胞核酸转化而来，正常情况下，脑脊液中尿酸正常含量为0.24mg/L。50岁以上老年人因脑萎缩、脑细胞破坏，使脑脊液尿酸含量增高。尿酸作为脑细胞的正常代谢产物，含量受以下几种原因影响：①血脑屏障通透性增高，尿酸可从血液进入脑脊液中；②脑组织破坏，酶的释放；③肿瘤细胞的产生；④脑脊液循环的速度和酶的溶解度；⑤酶的破坏、排泄速度。脑脊液尿酸含量的测定可作为脑细胞破坏的指标，对神经系统疾病的诊断具有一定的帮助。

（六）酶类

健康成人脑脊液中含有20多种酶类，当中枢神经系统病变时部分酶的活性可增高。脑脊液中酶活性增高机制复杂，研究显示主要受以下几方面因素的影响：①脑组织破坏神经细胞中酶的释放；②脑脊液中细胞的凋亡；③肿瘤细胞的代谢；④脑细胞酶释放量增加；⑤脑脊液酶的清除率下降；⑥颅内压增大时酶随脑脊液含量的增加而增加；⑦血脑屏障通透性增加，使血液中的酶进入脑脊液。常见的检测指标有天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）、脑型肌酸激酶（CK-MB）、腺苷脱氨酶（ADA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，对多种神经、精神疾病的辅助诊断具有重要意义。

（七）环腺苷酸

环腺苷酸（cyclic adenosin monophosphate，cAMP）是体内的一种具有广泛的生物效应的物质。研究显示脑脊液中cAMP含量平均为12.66 ± 1.00ng/ml，在多种中枢神经系统疾病时，如脑出血或蛛网膜下腔出血、脑梗死、细菌性脑膜炎脑囊虫病等，脑脊液中cAMP含量增加。当脑萎缩或陈旧性颅脑外伤时，脑脊液中cAMP含量降低，脑脊液中cAMP的变化较血中的变化更具有临床特异性。

（八）电解质

人体所含钠主要分布于细胞外液，约占80%。正常脑脊液中钠含量与血浆含量接近。当低钠血症或高钠血症时，脑脊液中钠浓度也会相应改变。中枢神经系统发生急性感染时，如结核性脑膜炎急性期，脑脊液钠含量降低。此外，脑卒中、脑肿瘤时脑脊液钠含量也会降低，这可能与脱水、低血压等有关。

人体内钾主要存在于细胞内液，正常脑脊液中钾含量较血浆含量低，约为3.0～3.8mmol/L。脑脊液中钾含量比较恒定，一般神经系统疾病时，脑脊液钾浓度无特殊改变。

体内钙绝大部分以骨盐形式存在于骨骼中，正常成人脑脊液钙浓度相当于血浆中未与蛋白结合的钙。化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、脑膜肉瘤时，由于血脑屏障的破坏，血浆蛋白大量进入脑脊液使脑脊液钙浓度增加。当低血钙、手足抽搐症、破伤风、急性颅脑外伤时，脑脊液钙含量降低。

磷绝大部分以骨盐的形式存在于骨骼和牙齿中，少部分存在于体液和软组织中。当急性脑外伤、脑出血、多发性硬化症时，脑脊液磷含量增加。脑膜肿瘤、结核性脑膜炎恶化期，脑脊液含磷量降低。

脑脊液中镁含量较血中高，约为2.4～3.0mmol/L。当化脓性脑膜炎、颅脑外伤、癫痫发作时，脑脊液镁含量轻度增加，精神分裂症时脑脊液镁含量明显增加。结核性脑膜炎、麻痹性痴呆、谵妄状态、脊髓肿瘤时，脑脊液镁含量降低。

二、脑脊液实验室指标异常的诊断意义

脑脊液中含有一定的细胞和化学成分，病理情况下，受血脑屏障影响相应的物质浓度会增高或降低，通过脑脊液实验室检查，了解这些异常病理改变，对神经系统疾病的诊断具有重要的临床意义。脑脊液检查的灵敏度和特异性见表1-3。

（一）脑脊液蛋白质增高的临床意义

1.椎管梗阻　脑与脊髓蛛网膜下腔互不相通，血浆由脊髓中的静脉渗出。脊髓肿瘤、肉芽肿、硬膜外脓肿、粘连性脊髓蛛网膜炎、椎间盘脱出等可造成椎管部分或完全梗阻。椎管完全梗阻时，脑脊液蛋白增高最为显著。梗阻部位越低，蛋白含量越高，如马尾病变，可出现脑脊液自凝现象。

2.颅内占位病变　如脑肿瘤、脑脓肿、肉芽肿、颅内血肿等，都可引起脑脊液循环通路的梗阻，使脑脊液蛋白含量增高，特别是脑室附近和小脑脑桥角肿瘤时，脑脊液蛋白质含量明显增加。

3.脑膜和脉络丛毛细血管通透性增高，促使更多的白蛋白、纤维蛋白渗入脑脊液内。脑脊液蛋白增高也是血脑屏障的破坏标志。常见于中枢神经系统感染，如脑炎、脑膜炎、蛛网膜炎、脑脓肿、脑囊虫病等。感染发生时脑膜和脉络丛毛细血管通透性增高，使蛋白分子易于透过，首先是白蛋白的升高，然后是球蛋白和纤维蛋白的升高，后两者升高表明感染十分严重或者出现椎管完全梗阻。

4.血性脑脊液　血管畸形或脑动脉瘤破裂、高血压、脑动脉粥样硬化、风湿性或结核性脑脉管炎、大动脉炎、急性白血病、血小板减少性紫癜、血友病等引起脑出血或蛛网膜下腔出血时，血性脑脊液可使蛋白含量增加，有时可高达正常水平的50倍。

5.神经根病变　急性感染性多发性神经根-神经炎时脑脊液蛋白质增高较明显，可出现蛋白细胞分离现象，在发病2～3周可达高峰。腰骶神经根炎或增生性脊椎病、类风湿性关节炎伴随神经根病时，由于神经根的刺激作用，脑脊液蛋白质含量也会增加。

6.退行性变　脑软化时因有异化脑组织的存在，脑脊液蛋白质含量增加，特别是软化灶累及脑室系统或者大脑皮质时，蛋白增加尤为显著。

7.代谢障碍　尿毒症、黏液水肿、糖尿病伴有神经系统并发症时，脑脊液蛋白含量增加。

8.血浆蛋白的改变　血浆蛋白发生改变脑脊液蛋白也会发生相应改变，如肝硬化、结节病、胶原性疾病、淋巴肉芽肿时，血浆和脑脊液中γ-球蛋白增高；多发性骨髓瘤时，β-球蛋白升高。

9.脊髓麻醉（spinal anesthesia）　由于麻醉药物的刺激，可引起脑脊液蛋白质含量的增高。研究显示：腰麻后1～13d脑脊液蛋白增高最为明显。

10.电休克治疗　电休克治疗由于暂时性血脑屏障功能紊乱，脑脊液蛋白会一过性增高，终止治疗后即恢复正常。

（二）蛋白细胞分离

1.绝对性蛋白细胞分离　脑脊液蛋白显著增高，而细胞正常。这种情况多见于脑脊液循环梗阻，如脊髓、脑池梗阻时，还有梗阻性脑积水或血管系统如脑部静脉和静脉窦回流受阻时。除此之外，也可见于脑组织破坏，如软化、液化、髓鞘脱失和变性时，这是由于血管壁发生器质性改变，渗透功能障碍使脑脊液蛋白含量增加。

2.相对性蛋白细胞分离　脑脊液蛋白显著增加，而细胞（白细胞）轻度增加。多见于静脉瘀滞或伴有脑和脑膜炎症反应时，常有蛋白质分子的渗出。此外，也可见于脑组织弥漫性变性过程。

3.脑脊液蛋白细胞分离时，增高的蛋白类型不同，有不同的临床意义：白蛋白增高且球蛋白强阳性，见于脑或脊髓肿瘤、外伤性脑脓肿等；白蛋白增高但球蛋白弱阳性，见于脑动脉硬化症而无局灶性损害者；球蛋白明显增高而白蛋白正常或轻度增高，见于颅脑外伤。

（三）脑脊液蛋白质含量降低

脑脊液蛋白质含量降低主要见于良性颅内压增高或甲状腺功能亢进时，此外，当机体极度衰弱或营养不良时，血浆蛋白含量降低，脑脊液蛋白含量也会降低。

（四）脑脊液蛋白电泳病理性改变

1.前白蛋白增高

多见于先天性脑积水或梗阻性脑积水以及脑萎缩和中枢神经系统变性改变。

2.白蛋白增高

多见于椎管梗阻、脑肿瘤、脑部血流淤滞等导致通透性增高的情况。

3.α1-球蛋白和α2-球蛋白增高

多见于急性细菌性脑膜炎、急性结核性脑膜炎、急性脊髓前角灰白质炎等，此外，也可见于脑膜癌肿浸润、脑转移癌等。

4.β-球蛋白增高

多见于脂肪代谢障碍如动脉硬化症、脑血栓形成等。若同时伴有α1-球蛋白的明显降低或消失，则见于中枢神经系统退行性改变，如小脑萎缩、脊髓小脑变性、肌萎缩性侧束硬化症等。

5.γ-球蛋白增高

常见于脱髓鞘病，特别是多发性硬化症。此外，也可见于中枢神经系统感染，如亚急性硬化性全脑炎、麻痹性痴呆、慢性脑膜炎等。若γ-球蛋白开始增高，后面逐渐降低，提示疾病处于恢复期。

（五）脑脊液含糖量增高的临床意义

1.病毒感染　如病毒性脑炎、脑膜炎，尤其是流行性乙型脑炎。

2.脑和蛛网膜下腔出血　由于血糖含量高于脑脊液，故出血时使血性脑脊液糖含量增加，此外，脑出血时会损害丘脑，影响碳水化合物的代谢。

3.丘脑下部损伤　急性颅脑外伤，一氧化碳中毒、感染中毒性脑病、脑出血（脑室出血）、缺血缺氧性脑病、弥漫性脑软化等，由于脑部弥漫性损害，累及丘脑下部，刺激自主神经系统，促进了肾上腺素的分泌，促进糖原分解，引起血糖升高，从而导致脑脊液含糖量增加。

4.影响脑干的急性颅脑外伤和中毒。

5.糖尿病或输注葡萄糖后　糖尿病患者血糖增高，脑脊液中糖含量也会随之增加。严重糖尿病患者甚至可以在脑脊液中检测到酮体，而且会在糖尿病晕迷前出现。静脉输注大量葡萄糖后，血糖和脑脊液糖也会相应增高。

6.早产儿和新生儿　由于血脑屏障通透性较大，脑脊液糖含量增高，并无病理意义。

7.研究发现，精神分裂症患者有时亦可见脑脊液糖含量增加。

（六）脑脊液糖含量降低的临床意义

1.细菌性或霉菌性感染

例如化脓性或结核性、隐球菌性脑膜炎，由于细菌、霉菌或破坏的细胞均能释放相应酶使葡萄糖变为乳酸，从而使糖含量降低。此外，由于细菌或霉菌毒素会引起中枢神经系统的代谢改变，同时脑膜炎症细胞的代谢产物抑制了膜的携带转运功能，导致葡萄糖由血进入脑脊液的运输发生障碍，使脑脊液糖含量降低。脑脊液中糖降低的程度与细菌或霉菌的生物学特性、发病的急缓、病程的长短、病情的轻重、治疗效果以及机体反应性密切相关。

急性化脓性脑膜炎时，脑脊液糖含量降低出现较早，而且十分显著，特别是脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，在发病24h内糖可迅速降低，在疾病发展至高峰时，可出现脑脊液糖消失。

结核性脑膜炎或隐球菌性脑膜炎时，脑脊液糖含量降低较急性化脓性脑膜炎出现得晚，程度亦较低。结核性脑膜炎初期脑脊液血糖可正常，一周以后逐渐降低。

2.脑寄生虫病

脑囊虫病、肺吸虫病、血吸虫病、弓形虫病等脑部寄生虫病均可导致脑脊液糖含量降低。

3.脑膜癌肿

发生弥漫性脑膜癌肿浸润时，脑脊液糖含量明显降低，甚至消失，这是因为癌细胞可分解葡萄糖，同时影响碳水化合物代谢，还可阻止糖通过血脑屏障。多见于各种类型的肉瘤、髓母细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤以及某些未分化的脑膜瘤、淋巴细胞性白血病等。此外，其他组织恶性肿瘤转移至脑膜时，也可使脑脊液糖含量降低。

4.低血糖

脑脊液糖含量会随血糖含量降低而降低，尤其是低血糖性昏迷以及胰岛素过量所致低血糖时，脑脊液糖含量明显降低。

5.神经梅毒

当造成梅毒性脑膜炎和麻痹性痴呆时可见脑脊液糖含量降低。

6.其他

当结节病侵犯脑膜时，或行头部放射治疗或中暑时，也可见脑脊液糖含量降低。

（七）脑脊液氯化物增高的临床意义

1.病毒感染　病毒性脑膜炎或脑炎、脊髓炎时，脑脊液氯化物含量增加。

2.高氯血症　急性或慢性肾小球肾炎引起的肾功能不全，尿毒症时，氯化物滞留于血中使脑脊液氯化物增高。尿道或输尿管梗阻、心力衰竭伴水肿以及过度换气造成碱中毒时，血和脑脊液氯化物含量也会增加。除此之外，当静脉输注大量生理盐水而肾脏排泄功能不良时，也会使血和脑脊液肿氯化物含量增加。

3.进行性延髓性麻痹时脑脊液pH增高，也会使氯化物含量增加。

（八）脑脊液氯化物降低的临床意义

1.细菌性或霉菌性感染

化脓性或结核性脑膜炎、隐球菌脑膜炎时，由于细菌或霉菌分解葡萄糖产生乳酸，使脑脊液pH降低呈酸性，从而氯化物含量降低。多见于感染的急性期或活动期，以及慢性感染急性加剧时，并会同时出现糖含量降低。此外，脑膜与颅底发生明显的炎症浸润、渗出和粘连时，局部出现氯化物附着，造成脑脊液氯化物含量降低，多见于脑膜炎后期，尤其是严重感染时，多与蛋白质增高同时出现。

2.低氯血症

体内氯化物的异常丢失，例如严重的呕吐、胃液、胰液、胆汁的大量丢失、各种肾脏疾病、严重糖尿病时，氯化物会大量排出导致低氯血症。长期饥饿或限制氯化物摄入（低盐饮食）会导致摄入氯化物过少。由于血中氯化物降低而使脑脊液中氯化物也随之降低。

（九）脑脊液中酶活性改变的临床意义

血清中的酶不能通过血脑屏障进入脑脊液，测定脑脊液中的酶活性可反映中枢神经系统的疾病。其中有些酶是神经系统病变特有，另一部分在多种神经、精神疾病中表现异常，临床意义见表1-4。

（十）脑脊液神经递质改变的临床意义

临床常用于检测的神经递质主要有：生物胺、氨基酸与肽类。对精神疾病的辅助诊断具有重要意义，各类神经递质改变的临床意义见表1-5。

（李贵星　刘　磊）