第十三节 皮肤内的有关介质
皮肤中可出现丰富的炎症介质，炎症介质是在炎症过程的发生发展中起关键介导作用的化学物质，亦称生物活性物质。
炎症介质可分外源性介质和内源性介质。外源性介质包括细菌、真菌等病原微生物本身及其产物。内源性介质通常以其前身或非活性状态存在于体内。在致炎症因子作用下，通过释放、活化和旁路机制，从而变成有活性的炎症介质，参与病理过程。内源性炎症介质又可根据其来源分为血浆源性和组织源性介质：如纤维素肽、纤维素原和纤维素的降解产物、血管舒缓素—激肽系统和补体系统等属血浆源性介质。而血管活性物质、化学趋化性物质和神经肽等属组织源性介质。这些介质在功能上往往具有多重性。与炎症有关的介质有组胺、5-羟色胺（5-HT）、激肽、纤维蛋白溶酶、乙酰胆碱、溶酶体酶、补体、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、化学趋化因子、神经肽等。介质的激活和释放是引起变态反应性炎症的直接原因。许多变态反应和非变态反应皮肤病常常有介质系统的异常变化，而且常常不只一种介质或一类介质的改变，介质之间也是相互联系的，抗炎症介质药物可以调整或纠正疾病状态的介质异常改变而达到治疗疾病的目的。炎症介质拮抗剂不仅对一种介质有作用，常能同时拮抗数种介质。
一、血管活性物质
1.组胺（histamine）
主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，与蛋白多糖结合。脱颗粒时在细胞外液中组胺与钠离子交换而排出。另外，血小板、内皮细胞、脑组织及交感神经节后纤维亦有少量存在。组胺具有强烈的药物活性，可引起皮肤和黏膜毛细血管扩张、血管的渗透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌活动增加等。同时组胺刺激神经末梢导致瘙痒和疼痛。目前已知人体细胞膜上至少有四种组胺受体，它们是H1、H2、H3和H4受体。H1受体在多种细胞中表达，与血管舒张和支气管收缩等有关；H2受体主要调节胃酸分泌；H3受体参与中枢和外周神经反馈调节；H4受体选择性表达在造血起源细胞，如树突状细胞、肥大细胞等，可参与肥大细胞、嗜酸性粒细胞等的趋化作用。最近的研究指出，H4受体在特应性皮炎、自身免疫性疾病等相关疾病中具有重要的意义。
2.5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）
5-HT来源于肠黏膜的肠嗜铬细胞和肥大细胞、血小板和嗜碱性粒细胞，由色氨酸羟化和脱羧而成，储存于血小板的颗粒中。血小板激活因子（PAF）能促使其释放。5-HT可能以失活状态大量与细胞内线粒体结合，在精神因素、体液因子（如血小板激活因子）等作用下，出现具有生物活性的5-HT。5-HT能舒张血管平滑肌，使毛细血管扩张和通透性增高。在速发型超敏反应中，肥大细胞脱颗粒过程中除了释放组胺之外，还同时释放TNF-α、5-HT、蛋白酶、白三烯等，继而皮肤出现红斑、水肿、发绀、出血、疼痛及瘙痒等症状。5-HT还可以通过下丘脑和肾上腺水平反馈调节催乳激素、加压素、ACTH等，发挥复杂的生理调节功能。细胞实验还提示，5-HT还可以通过对黑素细胞5-HT2A受体的激活作用，促使黑素形成。
3.血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）
血小板激活因子是磷脂类炎症介质，在炎症早期即可由多种细胞产生，如中性白细胞，甚至包括角质形成细胞。血小板激活因子能增加血管通透性，导致红斑，风团反应，并能使血小板聚集和脱颗粒，它对人中性粒细胞等有化学趋化作用。血小板激活因子可通过与其受体（属于G蛋白偶联受体家族）的结合，介导哮喘、变态反应等炎症反应。皮肤组织中注射血小板激活因子后疼痛敏感性增加，说明它在致痛和疼痛信号传导过程中具有重要作用。在自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、多发性硬化症等疾病中，血小板激活因子上调表达明显，在使用该因子的拮抗剂后症状得到缓解，说明它在自身免疫性疾病中的重要作用。
4.花生四烯酸氧化产物
花生四烯酸（arachidonic acid，AA）是人类皮肤中最常见的脂肪酸前身物质，是一种20碳多不饱和脂肪酸，有4个双键，存在于细胞膜磷脂中，由磷脂酶A2作用而释放。后者活性可受糖皮质激素抑制，可能是激素促使合成磷脂酶A2抑制物。膜磷脂还可被磷脂酶C降解而产生二酰基甘油。花生四烯酸一经释出，由两个主要的酶——环氧化酶和脂氧化酶——作用而生成前列腺素（PG）、白三烯（LT）以及羟二十碳四烯酸等各种代谢产物。
5.激肽
激肽（Kinin）系统包括一系列具有化学趋化性、血管活性和平滑肌收缩功能的血浆蛋白，习惯上包括缓激肽（bradykinin）、胰激肽（kallidin）、血管紧张素和P物质。其中缓激肽是一种9肽，是已知的最强的血管扩张剂之一，具有引起平滑肌收缩，增加血管通透性，使肥大细胞脱颗粒，增强组织水肿和引起疼痛等效应。缓激肽是C1酯酶缺陷患者中介导血管性水肿的关键物质。敲除缓激肽B2受体（bradykinin receptor B2，B2R）及C1-INH（补体C1酯酶抑制剂）基因的小鼠，水肿症状及血管通透性得到明显改善。激肽释放酶抑制剂或B2R拮抗剂可改善C1-INH大鼠的血管通透性。B2R拮抗剂艾替班特对Ⅰ、Ⅱ型遗传性血管性水肿均具有一定的疗效。临床上使用的抗激肽药如抑肽酶（Aprotinin，trasylol），具有广谱的蛋白酶抑制作用，能抑制纤溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶及凝血因子Ⅳ～ⅩⅢ等。
6.蛋白酶
能增加毛细血管通透性，还能通过激活其他血管活性介质而参与炎症过程。其也是一种趋化性介质，能趋化中性粒细胞。蛋白酶还能引起组织损伤。有的蛋白酶又是一种蛋白酶抑制剂，与皮肤分泌的其他抗蛋白酶因子一起，参与炎症反应的调节。
7.补体成分
补体是抗体发挥溶细胞作用的必要充分条件，可促进抗原抗体结合和溶解靶细胞。多种补体成分如C3a和C5a有促进肥大细胞释放组胺等的作用。C3a、C5a、C5b、C6、C7还对中性粒细胞有趋化作用。
8.乙酰胆碱
自皮肤的胆碱能神经末梢释放能使血管扩张及发生风团。乙酰胆碱也能增加肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺。临床上常用的抗胆碱药有阿托品、安定类。
9.纤维蛋白溶酶
激活的纤溶酶可对纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等蛋白质起溶解作用，分解大量蛋白质而产生组胺、白细胞毒素等与变态反应及炎症有关的物质，从而使血管壁渗透性增高、平滑肌收缩。临床上常用的抗纤溶药物有6-氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）、氨甲环酸（transamic acid）、抑肽酶等。
10.溶酶体酶
存在于中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞的溶酶体中，血小板中也含有溶酶体酶，当存在激发因子时，如抗原抗体免疫复合物可促使溶酶体内中性蛋白酶释放，破坏弹性蛋白而致免疫复合物沉积处血管炎，阳离子蛋白的释放能增加血管的通透性和影响粒细胞运动等作用。临床上凡是能稳定溶酶体膜、抑制肥大细胞等细胞内的磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高的药物均可阻止或减少活性介质的释放，从而使炎症反应减弱。这类药物有近20种，如糖皮质激素和非类固醇类抗炎药物氯喹、乙酰水杨酸、保泰松、吲哚美辛及抗组胺药、秋水仙碱、环磷酰胺等。
二、皮肤中的化学趋化介质
由组织细胞和微生物产生的化学趋化介质对白细胞的化学趋化（chemotaxis）作用，也是机体防御。外源性介质如细菌、真菌等病原微生物本身及其代谢产物。内源性介质包括来源于血浆的化学趋化介质（如补体系统的一些激活成分等）和来源于组织的化学趋化介质（一些血管活性物质、白三烯、细胞因子等）。
所有的化学趋化因子都有4个保守的半胱氨酸残基，从而形成特征性的二硫键，一个较短的氨基端序列和一个较长的羧基端序列。根据首位两个半胱氨酸之间有不等数量残基隔开或仅有单个半胱氨酸等的结构不同，化学趋化因子至少可分为四型：C型、C-C型、C-X-C型和C-X3-C型。多数趋化因子属C-C型和C-X-C型。
新近的重要发现是：化学趋化因子能抑制HIV-1引起的感染，而且化学趋化因子受体联同CD4都是HIV-1侵袭的必需协同受体（obligate co-receptors）。与C-X-C型化学细胞因子家族有关的受体被称为CXCR，并尾随一个数字（如CXCR-1，CXCR-2，CXCR-3，CXCR-4，CXCR-5）。与C-C型化学趋化因子家族有关的受体被称为CCR，并尾随一个数字（如CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CCR-6，CCR-7，CCR-8，CCR-10）。化学趋化因子是维持正常白细胞移行的重要介质。化学趋化因子是一种能通过诱导化学趋化过程和炎症部位各种炎症细胞的激活过程来局限和加强炎症反应的细胞因子。
已经证实化学趋化因子对一些特殊的细胞亚群有趋化特异性。例如，C-X-C型化学趋化因子能趋化中性粒细胞，但不能趋化巨噬细胞；而C-C型化学趋化因子更能选择性地趋化巨噬细胞；C型化学趋化因子中的淋巴细胞趋化因子（Lymphotactin）仅能趋化淋巴细胞。
现在一般认为各种化学趋化因子和其他炎症介质的综合作用对炎症部位的细胞浸润是至关重要的。许多化学趋化因子也能直接激活细胞。其中一些还能激活粒细胞和/或单核细胞，并引起呼吸爆发级联反应、脱颗粒和释放溶酶体酶。其他一些化学趋化因子则能激活免疫活性细胞，以便使得他们对其他一些炎症介质起反应。还有一些化学趋化因子则能强烈促使嗜碱性粒细胞释放组胺。红细胞还可通过其表面化学趋化因子受体在调节化学趋化因子网络中起着重要作用。许多编码化学趋化因子的基因在包括自身免疫病、癌症、动脉硬化和慢性炎症性疾病的许多病理生理过程中大量表达。某些C-C型化学趋化因子除了化学趋化功能外，还能诱导杀伤细胞的激活和增殖。这种激活过程如同用IL-2激活的LAK细胞一样。已经证实许多化学趋化因子还能调节各种不同类型的造血干细胞的生长，因此也有促进造血功能（如BFU-E，CFU-GM，CFU-GEMM等）。化学趋化因子在炎症情况下的骨髓内外造血干细胞的迁移中可能起着重要作用。同样，也有报告化学趋化因子在肿瘤生长过程中有促进血管生长的作用。
三、皮肤中的神经介质
1.神经介质的种类
皮肤中存在至少50余种包括神经肽类和神经激素在内的各种神经介质。神经肽类是一组由氨基酸组成并具有生物活性的肽类或蛋白。正常人皮肤组织神经纤维中含有许多种神经肽，其中包括P物质（substance P）、神经肽A（neurokinin A，NKA）、神经肽Y（neuropeptide，NPY）、血管活性肠肽（vaso-active intestinal polypeptide，VIP）、氨基端组氨酸，羧基端蛋氨酸多肽（polypeptide with histidineat the N-terminal and methionine at the C-terminal，PHM）、生长抑素（somatostatin，SOM）、神经降压肽（neurotensin，NT）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene related peptide，CGRP）、神经激肽（neurokinin）、胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）和缓激肽（bradykinin）。神经激素包括催乳素（prolactin）、促黑激素（melano-stimulating hormone，MSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）、儿茶酚胺类（catecholamines）、脑啡肽、内啡肽（endorphins）、乙酰胆碱（acetylcholine）等。皮肤细胞可能产生某些神经肽和神经激素。这些神经肽类和激素通过一系列作用影响和调节皮肤免疫和炎症过程，如调节白细胞迁移、黏附分子表达、细胞因子产生、辅佐细胞抗原提呈，影响微血管通透性和皮肤细胞的生长、增殖等。皮肤神经介质的数量因个体、疾病及部位而异。皮肤神经肽的浓度范围随神经肽的种类而异，一般每克皮肤组织中的含量为0.1～5.5pmol。皮肤神经介质既能由神经纤维和Merkel细胞合成，亦可由朗格汉斯细胞、角质形成细胞、黑素细胞、粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等合成。
2.神经介质的功能
VIP与排汗调节有关；SP、NKA、CGRP、VIP、NPY可能起调节皮肤血流的作用；NT、SP能通过影响皮肤血流和汗腺的分泌来调节体温； SP、NKA、CGRP、NPY也被称为血管活性因子，其中VIP可直接作用于血管平滑肌引起血管扩张，而NT、SP则通过使肥大细胞释放组胺作用于血管引起血管扩张效应，SP本身同时也是很强的血管扩张剂，人类皮内注射10pmol的SP可迅速出现皮肤潮红及荨麻疹样风团，其作用效价比组胺高得多。VIP静脉注射可以引起皮肤潮红；在人皮内注射SOM和VIP也可引起风团和皮肤潮红反应。已经证实神经肽在速发型超敏反应中也具有重要作用。神经肽可通过直接和间接两种方式参与速发型超敏反应。
3.神经介质受体的分布与功能
大多数皮肤组织的细胞上均有神经介质受体的存在。此外，在人体免疫活性细胞上也发现有很多神经介质的受体存在。提示神经介质还可通过对机体免疫功能的调控来维持机体的正常生理功能。例如：①儿茶酚胺受体：血中T和B淋巴细胞以及各种其他白细胞上均有肾上腺素β受体。人的多形核白细胞及小鼠脾小结中的淋巴细胞上可能有肾上腺素β受体。哺乳动物淋巴细胞上还有多巴胺受体。这些儿茶酚胺受体的确切功能还有待进一步研究。②组胺受体：T和B淋巴细胞上有能与组胺特异性结合的受体，但不是所有的T、B淋巴细胞上都有组胺受体。因此，可以将淋巴细胞分成组胺受体阳性和阴性两类。其组胺受体多属H2型。T辅助细胞（Th）上可能还有H1型受体。③肽类受体：免疫细胞上有P物质、血管活性肠肽、促生长素抑制素、神经降压肽、降钙素基因相关肽、催乳素、脑啡肽、内啡肽等受体。
大量研究证明神经系统和免疫系统之间存在信息交流。控制产热、行为、睡眠和情绪的神经靶位点受到感染过程中激活的巨噬细胞和单核细胞分泌的炎症性细胞因子的影响。在中枢神经系统内的大脑损伤、细菌和病毒感染、神经退行性变过程中也已经发现各种细胞因子的产生。神经内分泌系统可通过诸如脾、胸腺、淋巴结等免疫器官内的交感神经和感觉神经元的支配来直接调节免疫系统。例如，三分之二的大鼠肠黏膜的肥大细胞与表皮下多肽神经元密切接触。