第12节　腹部肿瘤化疗

一、腹部恶性肿瘤的主要特点

1.发病率高

以1993—1994年两年天津市对恶性肿瘤流行现状的统计资料分析来看，男性恶性肿瘤列于前6位的是肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、食管癌和直肠癌，女性列于前6位的是肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和直肠癌。

2.死亡率高

人体的几种很常见的癌症均发生在腹腔，包括胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌。这几种癌症在癌症死因中占第1至第6位。

3.病理类型主要为腺癌

如胃癌、胰腺癌、结直肠癌均为腺癌。腺癌细胞大多增殖缓慢，对放疗、化疗不够敏感。

4.转移途径

腹部恶性肿瘤除了循淋巴道、血行转移之外，常见有沿管腔上下、左右蔓延，由黏膜、肌层到浆膜层的浸润，以及种植性转移等多种途径。

5.治疗特点

腹部恶性肿瘤均以手术治疗为主，但因早期诊断困难，手术切除率低，预后很差。晚期和术后复发、转移的患者则以化疗为主。化疗效果一般较差，目前水平均为姑息性。近年来广泛采用5-FU的生化调节增效方案和一些有独特作用机制的新药，疗效有所改善。本文主要概括介绍腹部恶性肿瘤化疗的一般情况及进展。

二、腹部肿瘤的化疗

（一）概况

肿瘤内科治疗是在肿瘤治疗中逐渐发展起来的较新学科，但其发展很快。20世纪后期，由于基础理论研究进展较快，加上新技术的应用，使肿瘤的诊断和治疗水平有了长足进步，推动了肿瘤各种治疗手段迅速发展。由于各科治疗的进步、治疗方法的改进，适应证扩大，疗效均有大幅度提高，综合治疗研究和应用已成为当前肿瘤治疗的主要方向。近年来肿瘤内科治疗迅速发展，包括以下方面。

1.新抗癌药不断涌现，药理研究不断深入，合理、联合用药提高了化疗效果。

2.多途径、多种方法的研究和应用，如腔内化疗，包括胸、腹腔穿刺注药和留置导管注药等。

3.改进用药方法，增加肿瘤组织内药物浓度，提高化疗的疗效，如介入性化疗（导管化疗栓塞）等。

4.生化调节剂的应用使抗癌药增效，如CF可使5-FU增效。

5.减少多药耐药性的产生，以提高难治性肿瘤的治疗，采用互不交叉耐药方案的交替应用。

6.减少化疗的不良反应，如提高止吐治疗的效果、减少化疗后的骨髓抑制等。

7.给予综合治疗，以提高肿瘤的整体治疗水平。

（二）药物

目前临床上治疗肿瘤有效的化疗药物，按药理学分类可分为6类。

1.烷化剂

包括氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、美法仑（MEL）、卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、司莫司汀（Me-CCNU）等。

2.抗代谢药

包括甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）、氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟（FT-207）、优福定（UFT）、卡莫氟（HCFU）、氟尿苷（5-DFUR）、阿糖胞苷（ara-C）、双氟胞苷（gemcitabine）、六甲嘧胺（HMM）等。

3.抗生素

包括放线菌素D（ACTD）、丝裂霉素（MMC）、博来霉素（BLM）、平阳霉素（PYM）、柔红霉素（DNR）、多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）、吡柔比星（THP）、米托蒽醌（MIT）等。

4.植物药

长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、长春地辛（VDS）、长春瑞滨（NVB）、依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）、秋水仙酰胺（COLM）、羟喜树碱（HCPT）、伊立替康（CPT-11）、托泊替康（TPT）、紫杉醇（taxol）、多西他赛（taxotere）等。

5.激素及内分泌药物

包括泼尼松（PDN）、地塞米松（DXM）、氢化可的松（hydrocortisone）、丙酸睾酮（testosterone propionate）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、甲羟孕酮（MPA）、甲地孕酮（MA）、他莫昔芬（TAM）等。

6.杂类

丙卡巴肼（PCB）、达卡巴嗪（DTIC）、顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、草酸铂（L-OHP）等。

（三）化疗药物的合理应用

1.细胞增殖动力学

近年来对于肿瘤细胞增殖动力学的知识，结合对各种药物作用机制的认识，为制定安全、有效的化疗方案提供了理论基础。抗癌药按细胞增殖动力学分为两类：一类是周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA），如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用；而另一类是周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA），如抗代谢药主要作用于S期，植物药主要作用于M期等（表1-3，表1-4）。

CCNSA对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞；CCSA一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。CCNSA的剂量-反应曲线接近直线，在体内能够耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量而提高，在浓度和时间的关系中浓度是主要因素；而CCSA则不然，其剂量-反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量不再升高而出现平坡。相对来说，在影响疗效的因素中，时间是主要的。因此，为了发挥化疗药物的最大效用，CCNSA应静脉或动脉内一次推注；而CCSA则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。

细胞增殖动力学对肿瘤的治疗具有重要指导意义，为制定合理的治疗方案提供了理论基础，而且在治疗策略方面也有较大的更新。当机体内肿瘤细胞数量最少时，化疗的效果最好。化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比，因一定剂量的有效药物杀灭一定比例（而非一定数量）的肿瘤细胞。因此，在肿瘤细胞数量较低的条件下尽早开始化疗，并综合应用手术、放疗等治疗措施降低肿瘤数量，常可为化疗的成功提供条件。

2.联合化疗

联合化疗方案中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用细胞周期非特异性药物与作用于不同时相的细胞周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。药物数量一般主张以3～4种为好。

在化疗药物的应用上，序贯应用比较合理。有效的细胞周期非特异性药物常可使G₀期细胞进入增殖周期，为细胞周期特异性药物创造发挥作用的条件。细胞周期特异性药物在杀灭处于对此药敏感时相的肿瘤细胞的同时，能够延缓肿瘤细胞在细胞周期的进程，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积。此种阻滞一旦解除，细胞将同步进入细胞周期的下一时相，此时如给予对这一时相具有杀伤作用的药物，将能明显增效。例如长春新碱能使细胞阻滞在M期，此种阻滞作用于用药后6～8小时达最高峰，因此如在应用长春新碱后6～8小时给予环磷酰胺等可明显增效。

3.剂量强度和给药途径

剂量强度（dose intensity，DI）的概念是由于发现某些肿瘤的疗效与化疗在单位时间内的剂量相关。一般DI的定义是：每周药物按体表面积每平方米的剂量，而不计较给药途径。相对剂量强度（RDI）是和标准剂量之比。

剂量强度的基础是剂量-反应曲线为线性关系。这样，剂量愈高，疗效也愈大。不言而喻，这必须是对药物敏感的肿瘤。动物肿瘤一般均较敏感，这种线性关系很明显。在临床上，这种线性关系只见于对化疗比较敏感的淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。这也是临床上应用高剂量化疗的基础。目前造血干细胞移植、预防性造血因子的应用获得成功，也充分说明剂量强度在提高肿瘤化疗效果上的重要意义。

对于已在临床上广泛应用的常用药物和新药，给药途径和方法的研究正在开展，从而提高局部药物浓度、生物利用度和疗效。介入治疗可提高肝癌、肾癌的疗效；依托泊苷（VP-16）、5-FU也已显示可能改善临床疗效，如5-FU衍生物治疗大肠癌等。

4.给药个体化

多年来由于患者的机体状况不同、肿瘤的不均一性，个别对待是临床治疗的基本原则之一。化疗的剂量主要靠医师的经验，参考患者的肿瘤负荷、骨髓和肝肾功能决定。最近已有人根据药物代谢曲线的曲线下面积（AUC）具体计算患者的合适剂量，从而达到最大耐受量（MTD），取得最大疗效，并避免不可耐受的毒性。

5.克服耐药

笔者多年来的经验表明，肿瘤的不同时期，特别是既往有无治疗对疗效有明显影响。经过不同情况药物治疗的患者、肿瘤负荷大小不同的患者与耐药的产生有一定的关系，如治疗后复发的患者容易产生耐药，因此治疗的难度有一定差异。选择有利的治疗时机，也是取得良好疗效的关键之一。多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因及P糖蛋白的发现和广泛研究正在促使人们寻找克服耐药的各种途径。实验研究已发现很多可以改善耐药的药物，但临床上取得成功的还不多。新作用机制的药物在一定程度上对复发的乳腺癌、卵巢癌、大肠癌等均有效，如紫杉类、新的芳香化酶抑制剂、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等。

（四）化疗的适应证和禁忌证

对患者首先要有一个系统了解，包括年龄、体质状况、既往重要病史，心、肝、肾功能状况，目前的一般状况，既往抗肿瘤治疗情况，如手术情况、放疗日期、照射部位和剂量，尤其对既往化疗情况需作详细了解，如化疗中各疗程的起止日期，每周期所用药物、剂量、用法和周期数，以及药物的不良反应，特别是造血功能状况。另外，要了解肿瘤情况，包括肿瘤病理性质和分化程度、原发肿瘤部位、肿瘤侵犯的范围及临床分期。此外，对可能选择的药物对该肿瘤的敏感性、需要的有效剂量、给药途径、用法及疗程等有一个总体安排。

1.适应证

（1）对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如白血病、恶性淋巴瘤等患者为化疗的首选对象。

（2）已无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移患者。

（3）对化疗效果较差的肿瘤，可采用特殊给药途径或特殊的给药方法，以便获得较好疗效，如原发性肝癌采用肝动脉给药等。

（4）癌性胸、腹腔和心包腔积液，采用腔内给药或双路化疗的方法。

（5）肿瘤引起的上腔静脉压迫、颅内压增高等患者，先作化疗，减轻症状，再进一步采用其他治疗。

（6）有化疗、生物治疗指征的综合治疗患者，手术前后需辅助化疗。

2.禁忌证

（1）白细胞总数低于40×109/L或血小板计数低于80×109/L者。

（2）肝、肾功能异常者。

（3）心脏病心功能障碍者。

（4）一般状况衰竭者。

（5）有严重感染的患者。

（6）精神病而不能配合治疗者。

（7）食管、胃肠道有穿孔倾向的患者。

（8）妊娠妇女，可先做人工流产或引产。

（9）过敏体质患者应慎用，对所用抗癌药过敏者忌用。

（五）抗癌药的不良反应

由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异，因此所有的抗癌药都不能完全避免对正常组织的损害。抗癌药的不良反应可分为各种抗癌药共有的不良反应、部分抗癌药特有的不良反应两大类。前者主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、局部刺激及过敏反应等；后者主要包括神经系统反应、呼吸系统反应、心脏反应、肝脏反应、泌尿系统反应及皮肤反应等。除此两类不良反应外，还有一些后期出现的不良反应，如不育、第二原发肿瘤等，主要见于长期生存的患者。

三、腹部肿瘤化疗的进展

腹部肿瘤化疗的发展，治疗水平的提高直接影响其总体疗效，有效的化疗药物与方案可为术前、术后以及区域化疗借鉴与运用，有助于提高腹部肿瘤化学治疗水平。近10年来腹部肿瘤全身化疗有效率明显提高，以胃癌为例，Preusser报道单药可达到15%以上，两药联合为30%以上，三药联合为40%以上。

（一）生化调节剂使5-FU增效

生化调节（biochemical modulation）是使用一种药物作用于抗癌药的代谢过程，使其疗效增强。如CF（醛氢叶酸，亚叶酸钙，leucovorin）本身无细胞毒作用，为生化调节剂，在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸及胸苷酸合成酶结成三联复合物，从而增强阻止尿苷酸向胸苷酸的转化，最终影响DNA合成。CF采用200mg/m2，先于5-FU静脉滴注，以后5-FU 375～500mg/m2静脉滴注，增大CF剂量不一定更提高疗效，不良反应增加。

（二）5-FU持续输注治疗腹部肿瘤的效果

由于5-FU属于细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期的S期（DNA合成期），与癌细胞接触时间短，抗癌效果差，采用持续输注就解决了这一问题。持续输注5-FU的总剂量强度提高，对胸苷酸合成酶抑制时间延长，增加对DNA合成障碍，按每单位时间内5-FU输入的浓度计算不比分次滴注高，不良反应不会加重。例如FP（5-FU、DDP）、ECF（EPI、DDP、5-FU）等方案。在这些方案中，5-FU可用1 000mg/m2连续灌注120小时（5天）。

（三）铂类抗癌药在腹部肿瘤化疗中的作用

顺铂（DDP）、卡铂（CBP）是临床常用的铂类抗癌药，第三代铂类药奥沙利铂（L-OHP、草酸铂）是很受关注的新药。铂类药是金属络合物，作用的靶点是DNA，铂原子在DNA中形成链内交联、链间交联及DNA蛋白质交联，使DNA损伤，破坏DNA复制，造成细胞毒作用而使细胞死亡。铂类抗癌药为细胞周期非特异性药物。Sasaki总结了1994—1999年7篇报道，治疗晚期胃癌89例，应用低剂量DDP 3～10mg/m2，5-FU 200～500mg/m2，第1～5天，有效率为49.0%。低剂量DDP与5-FU联合取得与高剂量DDP相同疗效的理论基础，认为低剂量DDP作为5-FU的生化调节剂使其增效，并且低剂量DDP不良反应轻，不必水化，肾损害少，可不用或少用止吐剂，值得临床进一步研究。

（四）蒽环类药

这一类药主要有多柔比星（ADM）、表柔比星（EPI）及吡柔比星（THP）。在联合化疗方案中含蒽环类者，仅次于5-FU及DDP，如1980年Macdonald报道FAM（5-FU、ADM、MMC）治疗62例晚期胃癌有效率为62%，以后有不少改变给药剂量、次数、频度的报道，有效率均在30%左右（26%～34%）。1993年以来胃癌专业委员会内科学组验证FAM方案结果相同，该方案已成为国内治疗胃癌最常用的化疗方案之一。

（五）治疗腹部肿瘤的几种新的抗癌药

1.奥沙利铂（oxaliplatin）

奥沙利铂是继DDP和CBP之后开发出来的第三代铂类抗癌药。L-OHP和DDP、CBP抗肿瘤活性谱和耐药机制不完全相同，不存在交叉耐药，且与5-FU有明显的协同作用。L-OHP和DDP的药代动力学特点不同，毒性反应有所不同，对肾毒性很少，主要是神经毒性和消化道反应。近年来，De Gramont和Levi研究小组已主持了多组奥沙利铂与5-FU和FA联合方案治疗晚期大肠癌的Ⅱ期临床试验，总有效率为25%～58%。国内外临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂是治疗大肠癌最有希望和不可多得的一种有效新药。

2.伊立替康（CPT-11）

又称开普拓，作为喜树碱的一种水溶性半合成衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂。在体内活化成SN-38，活性为喜树碱的10倍。作为一线治疗大肠癌的有效率为15%～32%，用作二线治疗时疗效为17%～27%。CPT-11主要不良反应是延迟性腹泻与中性粒细胞数量减少。

3.卡培他滨（希罗达）

是一种口服的新型氟尿嘧啶类药——氟尿嘧啶氨基甲酸酯。第一，卡培他滨可模拟持续输注5-FU抗肿瘤作用，口服方便，避免留置血管导管或泵的需要。第二，卡培他滨是一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子，在肿瘤部位选择性活化，使得5-FU浓度高于正常组织，抗肿瘤活性增加的同时耐受性也增加。

4.叶酸类胸苷酸合成酶（TMPS）抑制剂

5-FU进入体内后必须经过活化，转化成FdUMP后才能抑制TMPS。此类药与5-FU不同，它们进入体内后直接抑制TMPS，在体内不易分解，不需代谢活化。此类药包括raltitrexed（tomudex，ZD1694）、nolatrexed（thymitag，AG-337）、LY231514（MTA）和ZD9331四种。其中raltitrexed 3mg/m2、每3周1次，对结直肠癌有效率为25.3%，主要不良反应为腹泻、白细胞数量减少。

5.吉西他滨（gemcitabine）

是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞。吉西他滨（dFdC）在细胞内经过核苷激酶的作用，转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是dCTP。其次dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中，引起掩蔽链终止，DNA断裂，细胞凋亡。对126例初治胰腺癌病例应用吉西他滨与5-FU随机比较发现，无论临床受益率（吉西他滨23.8% vs. 5-FU 4.8%）、中位生存期（5.7个月 vs.4.2个月）到疾病进展的中位时间（2.1个月 vs. 0.9个月）、1年生存率（18% vs. 2%），均以吉西他滨为优。目前正在进一步探索吉西他滨与5-FU、吉西他滨与DDP或CPT-11联合应用的效果。

6.紫杉醇类药物

最近几年已有紫杉醇类药物治疗胃肠癌的报道，常用的有紫杉醇（paciltaxel，taxol）与多西他赛（docetaxel，taxotere），作用的靶点是微管，其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。taxol与taxotere单药治疗胃癌的有效率在20%以上。1999年Lokich报道taxol+CDDP+VP-16治疗胃癌，疗效突出。但不良反应较重，Ⅲ度以上贫血和白细胞数量减少可达100%，应慎重应用。2001年沈波报道taxol+DDP+5-FU方案治疗晚期食管癌及胃癌，有效率分别为65.0%和73.7%。

四、胃癌的化疗

胃癌是消化道常见癌症中对化疗较为敏感的肿瘤。抗癌药治疗胃癌的进展包括生物调节剂使5-FU增效，用5-FU持续滴注的方法增加疗效，铂类抗癌药在胃癌化疗中的作用受到重视等。近几年来开发的新药众多，治疗胃癌的药物有L-OHP、HCPT、CPT-11、taxol、taxotere、xeloda及S-1等。S-1是类似UFT的口服新药，国外报道（1999）治疗晚期胃癌129例，有效率为46.5%，WHO Ⅲ～Ⅳ度不良反应低于10%。胃癌专业委员会内科学组于1997年设计LV/5-FU+DDP+HCPT方案，初步报道有效率为33.3%，WHO Ⅲ～Ⅳ度不良反应低于10%。CPT-11临床报道，Kohne（1998）治疗18例，有效率为22.2%，WHO Ⅲ～Ⅳ度腹泻与白细胞减少达33.3%。Tadaoka（1999）报道CPT-11+MMC治疗10例，有效率为20.0%。

目前国内临床治疗的胃癌患者大部分均属进展期，早期胃癌患者不到50%，进展期胃癌疗效并不理想。国内资料，进展期胃癌的5年生存率仅15%左右。国外资料也仅有5%～40%。改善进展期胃癌的治疗方法和手段，已成为改善和提高整个胃癌生存现状的重要部分。自20世纪80年代起，介入放射学涉足胃癌的治疗领域以来，为改善进展期胃癌的生存现状以及介入放射学本身的发展都做出了很大的贡献。

（一）介入治疗胃癌的方法

1.动脉灌注化疗（intra-arterial chemotherapy，IAC；transcatheter arterial infusion，TAI）

经股动脉穿刺送入导管，依据病变的不同部位，分别选择至胃左动脉（贲门、胃体小弯侧）、胃右动脉（胃体小弯侧胃窦）、胃网膜右动脉（胃窦），经动脉注入化疗药物。化疗方案多采用FCM（5-FU+CDDP+MMC）、FAM（5-FU+ADM+MMC）、FAMTX（5-FU+ADM+MTX）或EAP（Vp-16+ADM+DDP），近来也有用EPI、THP、羟喜树碱等。

2.胃动脉栓塞术（gastric arterial embolization，GAE）

一般先行动脉化疗，然后将栓塞剂（多为超液化碘油）同化疗药物混合均匀，在电视监视下缓慢经动脉注入。同时，可联合吸收性明胶海绵细条栓塞动脉主干。

3.连续长期动脉内化学治疗灌注术（continuous longterm infusion）

即经皮动脉穿刺植入药盒术（percutaneous port-catheter system implantation），一般多为经锁骨下动脉或股动脉穿刺植入动脉化疗泵，导管头端置于肿瘤供血动脉内。

4.经导管动脉栓塞术

对肝脏等处的转移灶，可采用经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）。

5.金属内支架植入术

对肿瘤引起的消化道及胆道梗阻，可采用金属内支架植入术。

（二）介入治疗胃癌的疗效

1.动脉灌注化疗

据Shchepotin 1988—1996年前瞻性随机对照研究，386例经外科手术证实的不可切除的进展期胃癌患者，经过胃镜和腹部、盆腔CT检查除外肝转移、腹膜转移、后腹膜淋巴结增大以及肿块侵及周围脏器者，随机分为3组：①对照组；②系统性经静脉化疗（systemic intravenous chemotherapy）组；③超选择性经动脉化疗（superselective intra-arterial chemotherapy）组。结束治疗后3组患者均行外科探查，中位生存时间分别为91天、96天和401天。研究表明，超选择性经动脉化疗较未化疗及经静脉化疗明显延长生存时间（P＜0.000 1）。

国内刘亚民于1995年报道12例进展期胃癌术前选择性胃动脉插管一次性大剂量化疗药物灌注治疗，病理组织学改变证实有效率为100%，其中中度有效率为50%，轻度有效率为50%，肿瘤切除前影像判定疗效CR（25%）、PR（66.6%）。另指出经介入治疗后，术中发现肿瘤病灶周围均出现不同程度的纤维化，浸润粘连程度减轻。肿瘤剥离切除容易，术中出血量减少。

2.经皮动脉穿刺植入药盒术

Arai于1985—1990年研究了34例不可手术切除的胃癌肝转移患者经皮动脉植入药盒术，经左锁骨下动脉插入导管至肝动脉，并且皮下植入药盒。5-FU、ADM、MMC等药物在门诊经药盒注射，经CT检查，CR+PR为73%，中位生存时间是15个月。不良反应及并发症包括骨髓抑制（23%）、肝动脉闭塞（21%）及胃十二指肠炎（12%）。

3.胃动脉化疗栓塞

国内李茂全等于1989—1997年对104例病理证实的无手术指征的进展期胃癌及43例影像诊断的胃癌同时检出其他部位转移而无病理诊断者，行胃动脉内化疗栓塞、转移灶化疗栓塞的结果进行分析，其中97例胃癌原发灶可测定者CR为1%，PR为59.8%，SD为23.2%，PD为17%。

五、大肠癌的化疗

大肠癌的发病和死亡逐年增高，早期诊断困难，晚期患者化疗效果很差，因而是肿瘤化疗研究中的热点。近年来，由于采用了一些新的治疗方案和新抗肿瘤药物，使大肠癌晚期姑息性治疗效果有新改善，根治手术后的辅助化疗水平不断提高。

40多年来，大肠癌的化疗均以5-FU为主，5-FU单药的疗效一般为10%～15%。近年来采用5-FU+CF达到生化调节增效作用。一些新的抗癌药物单药或联合应用，为那些5-FU治疗失败的进展期大肠癌患者带来了希望，如奥沙利铂（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）、卡培他滨（xeloda）、UFT、tomudex，还有新的靶制剂如C225、ZD1839、OSI等。

大肠癌患者手术后，近50%在近期内发生肝转移。何建苗等报道采用肝动脉加门静脉灌注化疗（双泵化疗）治疗大肠癌肝转移，有效率为66.7%，1年生存率为75.0%，2年生存率为41.7%。

六、胰腺癌的化疗

化疗主要用于转移性病变，但对晚期转移、复发的胰腺癌所进行的许多单药或联合化疗研究的结果是令人失望的，化疗的有效率很低。单一化疗药物有效率在10%以上的有5-FU、MMC、CCNU、epirubicin、IFO等。近年来研制的新药有taxotere、gemcitabine、oxaliplatin、5-DFUR等。

由于胰腺癌组织解剖标志模糊不清以及肿瘤周围结缔组织（粘连）的反应，即使用CT和MRI等作三维影像检查，亦难以对肿瘤大小作出准确的测量。为了对这种对化疗反应很差的肿瘤作合理的疗效评估，除了与其他实体癌一样使用客观疗效通用评价标准（由WHO制定）之外，专家建议同时使用包含生活质量在内的“临床受益反应”（clinical benefit response，CBR）标准。CBR包括对疼痛、体力状况及体重改变做出综合评估，评估标准包括：

1.至少下列一项指标好转（持续≥4周），并且无任一指标恶化。

（1）镇痛药用量减少≥50%。

（2）疼痛强度减轻≥50%。

（3）体力状况改善（KPS）≥20分。

2.镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加≥7%（非液体潴留），持续≥4周。

脱氧氟尿苷（doxifluridine，5-DFUR）是口服活性氟尿嘧啶，其治疗效果比5-FU高10倍。用法为口服5-DFUR 500mg/m2，连续4天，每3周重复1次。

吉西他滨（gemcitabine，健择）是一种新的脱氧胞苷衍生物，属于抗代谢类抗肿瘤药物，对多种肿瘤都有活性。Ⅱ期研究已明确其抗肿瘤活性为10%，有报道可使瘤体缩小，症状控制。国外用吉西他滨治疗临床受益率为23.8%～48%，明显优于单一的5-FU治疗的疗效。吉西他滨的不良反应主要是对骨髓造血系统的抑制。国内报道单用吉西他滨治疗胰腺癌临床受益率为20.0%～43.0%，证实其能显著改善胰腺癌患者的临床症状，延长中位生存期。

一种新的第3代铂类复合物——草酸铂（oxaliplatin），可应用于胰腺癌化疗，它能形成铂-DNA配合物，阻断肿瘤细胞DNA复制作用比DDP更强，毒性更低，与DDP无交叉抗药性。

marimastat是基质金属蛋白酶抑制剂，能抑制肿瘤的生长、浸润和转移。Rosemurgy报道用marimastat治疗晚期胰腺癌患者64例，给药剂量为5～7.5mg、2次/d或10～25mg、1次/d。患者具有良好的耐受性，中位生存期为160天。不良反应为骨骼肌疼痛、强直和乏力。

生长抑素类药物通过多种机制发挥抗肿瘤效果，包括通过抑制刺激肿瘤生长的IGF-1，EGF抑制血管生长，对某种肿瘤有直接的抗增生作用。临床研究中，Sulkowski等报道了大剂量奥曲肽（octreotide）皮下注射治疗胰腺癌的可行性、良好的耐受性和剂量依赖性，有望提高生存期。

近年来，越来越多的学者对无法手术的胰腺癌进行介入治疗。胰腺区域性动脉灌注化疗可显著提高胰腺及胰周围淋巴结组织的药物浓度，增加药物作用，减少全身不良反应，提高化疗效果。刘秀英等采用肠系膜上动脉灌注5-FU、MMC、DDP化疗并同期放疗以治疗中晚期胰腺癌，中位生存期为11个月。Cantire等报道股动脉插管化疗，方案为FLEC，具有良好的耐受性，1年生存期为51%，可作为姑息治疗和术前化疗。

德国和奥地利学者共同研究了胰腺癌局部应用微型细胞胶囊加小剂量异环磷酰胺化疗的安全性。他们将经过遗传学修饰的同种异体细胞装入硫酸纤维素胶囊，通过高选择性血管造影术将其送至供应肿瘤的血管处，第2天开始用小剂量异环磷酰胺化疗。治疗组和对照组相比，中位生存期延长1倍，1年生存率增长3倍。

七、肝癌的化疗

肝癌患者的治疗，目前仍采用以手术切除为主要手段的综合治疗。但由于肝癌发病较隐匿，临床上发现的肝癌多属中晚期，能行手术切除者仅10%左右。因此，除静脉化疗外，以动脉栓塞化疗、瘤内注射药物及射频治疗等方法为主要内容的局部治疗在肝癌的综合治疗中占有十分重要的地位。

肝癌局部血管内化疗：

1.肝动脉插管化疗栓塞术（transhepatic arterial embolization，TAE）

TAE由日本学者Kato于1981年首先提出并应用于肝癌的治疗，随后在全世界范围内广泛开展。经过近20年的努力，目前在该领域的研究已取得很大进展，TAE已成为治疗不能手术切除的中晚期肝癌的首选方法。其作用原理在于，肝脏是由门静脉和肝动脉双重供血，其中正常肝脏组织门静脉供血占70%，肝动脉占30%，而肝癌组织的血供90%以上主要来自肝动脉。实验发现，阻断肝动脉，肝肿瘤血供下降90%～95%，而正常肝组织仅下降35%，故结扎肝动脉或栓塞肝动脉会使肝癌组织缺血、坏死，而正常组织则损伤相对轻微，短期内即可恢复。肝动脉插管化疗目前采用的有经皮股动脉穿刺选择性肝动脉插管化疗（transhepatic artery embol injection）和植入式药泵化疗（insert drug pump）两种方法。前者采用Seldinger法，即经皮股动脉穿刺插管至肝固有动脉或肝动脉行化疗栓塞，这是目前国内外运用最广泛的方法。后者起初是在术中选择胃网膜右动脉插管至肝固有动脉或肝左、肝右动脉，放置药泵以便术后化疗用，现在已发展为经皮锁骨下动脉或股动脉穿刺放置化疗泵，定期注入化疗药物，其缺点是不能进行栓塞治疗。肝动脉插管栓塞化疗近年的进展主要在于栓塞材料上的更新。目前应用的栓塞材料主要有：①碘化油；②吸收性明胶海绵；③中药栓塞化疗剂；④药物微球、微囊等其他栓塞剂；⑤无水乙醇、碘油乳剂等。由于单纯肝动脉栓塞化疗对肝癌的疗效并不理想，目前临床上多主张采用多种手段综合序贯介入治疗。杨毅军等用TAE和无水乙醇瘤内注射综合治疗中晚期肝癌78例，结果显示近期有效率为25.6%，明显高于单纯行TAE治疗组（12.2%），治疗后获Ⅱ期手术切除者为14.1%，也明显高于单纯TAE组，0.5、1、2年存活率分别为85.9%、61.5%、41%，明显高于TAE组的69.6%、45.2%、25.2%。临床上还采用IPFT+TAE、TAE+IPFT+PEI等综合介入的方法治疗肝癌，均取得了较好的疗效。

2.选择性门静脉化疗栓塞术（SPVE）

对肝癌门静脉血供研究表明，虽然肝癌的大部分血供来自肝动脉，但肝癌仍有一部分血供，特别是周边部分仍主要由门静脉供血。此外，当肝癌侵犯门静脉形成门静脉癌栓后，由于门静脉特殊的解剖学特征，经肝动脉插管化疗栓塞治疗后的化疗药物和栓塞剂不能进入门静脉而起到抗癌作用。因此，经门静脉途径行化疗栓塞显然具有极其重要的意义。传统门静脉化疗多采用术中经肝圆韧带、胃网膜右静脉或回结肠静脉设置管等途径，与TAE配合交替使用，定期灌注化疗药物。国内外均有这方面的尝试，并取得不错的疗效，但传统方法需要剖腹、创伤大、并发症多，而且还不能行栓塞治疗。为克服经上述途径的缺点，近年来有采用经皮经肝门静脉穿刺置管，定期行化疗的报道。王轩等采用细针B超引导下经皮选择性门静脉穿刺化疗术配合TAE治疗中晚期肝癌，也收到了较好的治疗效果。38例肝癌合并门静脉癌栓经治疗后，9例癌栓消失，17例癌栓缩小，有效率为68.4%。行Ⅱ期手术切除9例，癌栓消失率为23.7%，缩小率为44.7%。9例手术切除者病理检查证实癌栓坏死率达100%。19例门静脉癌栓穿刺活检，14例癌栓变性坏死。存活1、2、3年者分别为28例、16例、5例。

（李淑芬）