第三节　意识有关的神经生化

从古至今，意识问题一直是哲学研究的核心问题之一。随着科学技术的发展，20世纪90年代开始关注意识问题，主张利用神经生物学方法进行意识研究。神经元是神经组织的结构单位，神经元之间的相互作用主要以化学物质（神经递质）传递的方式进行，前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质，后者与突触后膜上的受体发生作用，引起一系列生理反应。

一、神经系统的化学组成

中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞构成，神经元是神经组织的结构单位。中枢神经系统的功能十分独特，其成分与神经系统疾病关系密切。神经系统中的重要化学成分包括水分、糖类、脂类、蛋白质、核酸、酶类、无机盐、矿物质、新陈代谢物、维生素和可溶性磷酸化合物等。神经组织的主要特征之一是脂类，其含量高而且结构独特，储存了化学能量，又参与构成细胞膜，保证了细胞膜的完整性。脂类包括磷脂、糖脂、胆固醇、脂肪酸等。这里主要介绍脂类与神经系统的关系。

（一）磷脂

磷脂是生物膜的基本成分，也是许多代谢途径的参与者。磷脂酰胆碱是构成细胞膜的主要磷脂，可以减少脂肪沉积，提高记忆力，还可以预防阿尔茨海默病。我国有研究者发现，磷脂酰胆碱可对抗大鼠脑缺血后所致的学习记忆损害。磷脂酰丝氨酸主要集中在大脑皮层，参与恢复脑细胞膜的正常功能；同时参与神经信息的传递、大脑多巴胺能和肾上腺素能信号的传导；其含量随着年龄的增加而减少。大量临床实验证明，随着年龄的递增，适量补充磷脂酰丝氨酸可有效防止因年龄递增而出现的大脑海马结构中树突棘密度的减少或丢失，从而缓解记忆丢失的症状。磷酸鞘氨醇酯也是细胞膜的组成部分，它可以促进细胞的新陈代谢，是合成某些长链碱和含磷鞘氨醇的原料，是细胞内的信使。

（二）糖脂

糖脂也是细胞膜的成分，它与细胞的识别功能和表面抗原性有密切关系，包括脑苷脂、神经节苷脂等。

脑苷脂是一种神经酰胺的单己糖苷。Krabbe病又称球样脑白质营养不良，就是由于缺乏半乳糖脑苷脂-β-半乳糖苷酶致使半乳糖脑苷脂蓄积于脑内，导致神经系统广泛的脱髓鞘。发现于1882年的Gaucher病也是脑苷脂代谢异常引起的疾病，称脑苷脂沉积症。Gaucher病患者，因缺少β-葡萄糖苷酶而引起脑苷脂分解代谢障碍。

神经节苷脂是一种含唾液酸的鞘糖脂，以中枢神经系统的神经节细胞尤其神经末梢含量最高。神经节苷脂（gangliosidosis）的降解必须在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行，其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积，导致神经节苷脂沉积病。GM1神经节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶，阻断了GM1降解过程所造成。溶酶体内氨基己糖苷酶（hexosaminidase，Hex）活性缺乏，可以引起GM2神经节苷脂沉积病。

（三）胆固醇

在正常情况下，大脑和神经中的胆固醇几乎全部以游离形式存在，脑组织能合成胆固醇，也能摄取血液胆固醇，用于构建其膜系统。幼年动物脑髓鞘化活跃，HMGCoA还原酶活性较强，脑合成胆固醇旺盛；成年期酶活性锐降，脑内胆固醇合成率明显降低。脑组织缺乏降解胆固醇酶系，其更新十分缓慢。胆固醇是细胞壁的组成部分，具有绝缘作用，可以维持神经兴奋的正常传导，同时它也是某些激素的成分。胆固醇仅存在于真核细胞膜上，含量一般不超过膜脂的1/3，其功能是提高脂双层的力学稳定性，调节脂双层的流动性，降低水溶性物质的通透性。

（四）脂肪酸

脑内脂肪酸组成较恒定，其大部分在脑内合成，少量来自膳食。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂肪酸，但能力不强。脑内生成的23碳、25碳长链奇数碳原子脂肪酸是构建脑组织类脂成分及合成某些脑活性物质的重要原料，α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。1946年报道的Refsum综合征就是由于患者体内缺乏植烷酸-α-羟化酶，导致植烷酸不能进行α-氧化，在体内沉积引起髓鞘病变。

二、神经系统的物质代谢

神经元之间的相互作用主要以化学物质（神经递质）传递的方式进行，前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质，后者与突触后膜上的受体发生作用，引起一系列生理反应。由于中枢神经系统功能十分独特，其代谢亦具特点。

（一）糖代谢

大脑含葡萄糖量为（112±37）mg/100g，人脑组织糖原含量仅为0.1%脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供，人脑对血糖浓度的波动极敏感，血糖浓度正常时，血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力颇强，脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。大脑主要利用葡萄糖氧化供能，其余用于合成脑内糖脂、糖蛋白的原料，或转变成其他脑组织有用之物。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解，占脑中葡萄糖分解率的90%～95%，其次是磷酸戊糖途径，占5%～10%。正常情况下，人脑乳酸生成量很低，为2.7μmol/（100g脑组织·min），丙酮酸生成量0.6μmol/（100g脑组织·min）。当脑供血及供氧不足时，丙酮酸、乳酸生成明显增加，可危害大脑功能。脑组织除利用葡萄糖外，还可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。

（二）脂类代谢

脂类在脑内含量较丰富，且相当稳定，更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂酸，其合成α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。脑组织利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再与一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸，磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯与CDP-胆碱反应合成卵磷脂，脑内不能直接利用脑磷脂与S-腺苷蛋氨酸反应生成卵磷脂。脑内鞘脂分为鞘磷脂和鞘糖脂两类，均含鞘氨醇，不含甘油醇。脑组织鞘糖脂主要存在于脑灰质中，其脂酸通常为硬脂酸。脑内神经节苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有亲水性。神经节苷脂中含数目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神经节苷脂被糖苷酶酶解，现已从脑组织中分离出30余种神经节苷脂，为神经元尤其是突触膜的重要成分。神经节苷脂的亲水性糖基与唾液酸构成神经元的膜激素受体及神经递质受体，参与神经细胞间的识别与信息交流，发挥其重要的功能。脑组织既能合成胆固醇，也能摄取血液胆固醇，用于构建其膜系统。

（三）氨基酸代谢

中枢神经系统存在两个氨基酸代谢池：一个是神经胶质细胞内代谢池，其更新率较快；另一个是神经元代谢池，其更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖代谢的中间产物碳骨架经转氨基作用合成非必需氨基酸，又可从血液直接摄取氨基酸。已知血液中的氨基酸进入脑内需经血液屏障的转运系统，其转运系统转运氨基酸的能力随脑发育成熟而变化。代谢池内的氨基酸可用于合成脑特殊蛋白质，如合成与降解神经递质的酶蛋白；在轴突末梢可用于合成少量结构蛋白，如微管蛋白、神经微丝及膜蛋白，保证脑细胞的蛋白成分处于不断更新的状况。幼年动物髓鞘形成期蛋白质合成旺盛，成年期缓慢更新。脑组织存在多种蛋白水解酶（以酸性和中性蛋白酶为主），蛋白酶将脑内衰老变性的蛋白质水解成各种肽类，后者在内肽酶及外肽酶作用下，降解成氨基酸而进入脑氨基酸代谢池。

（四）核酸代谢

脑组织可利用甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位作原料，从头合成嘌呤核苷酸，又可从补救合成途径合成嘌呤核苷酸。但脑内缺乏合成嘧啶环的氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，不能从头合成嘧啶核苷酸，只能从补救途径合成。脑内RNA含量最为丰富，其代谢速度的快慢与其神经系统所处功能状态有关，急性电休克可加速脑组织核苷酸代谢率，其中以GTP及UTP在脑内浓度增高和更新率加速最明显。DNA主要存在于神经细胞核内，成熟的神经元内DNA含量相对恒定。线粒体DNA含量少，更新缓慢。生长激素及神经生长因子能促进脑内核酸的合成与更新。不同脑区核酸更新率存在差别，大脑半球灰质的核酸更新不及白质快，小脑、丘脑和脑干比大脑转换的更快。脑组织含有丰富的核酸，与其蕴藏大量的遗传信息有关，通过合成大量的神经递质、神经肽类激素及各种激素释放因子和抑制因子协调全身代谢。

（五）能量代谢

正常情况下，人脑呼吸商为1，清醒时流经脑的血流量为（52±12）mL/（100g脑组织·min），脑的耗氧量为3.5mL/（100g脑组织·min），明显高于机体其他组织的耗氧量。人脑按重量只占体重的2%左右，其需氧量占全身的20%～25%，血流量占心输出量的15%，证明脑组织耗氧量大，是体内能量代谢十分活跃的器官之一。脑对缺氧耐受力极差，3～5分钟严重缺氧对大脑产生明显的功能损害，处于完全缺氧状态5分钟后，神经元功能难以恢复，缺氧30分钟后造成永久的不可逆的神经损害，尤其是脑皮层及皮层下视觉通路神经元最不耐受缺氧。脑内ATP丰富时，肌酸激酶活跃，可生成磷酸肌酸而贮存能量，脑内肌酸激酶为BB型同工酶。

三、神经递质及其受体

（一）神经递质及受体概述

1.神经递质

神经递质的研究是始于外周神经，从1869年Schmiedeberg等首先发现毒蕈碱对心脏的抑制作用与刺激迷走神经的效果很相似的研究开始，到目前为止，已发现的神经递质有人估计可能达200种。由于它们直接作为递质参与神经调节，或调制传统神经递质的活动，从而使人们对神经调节的传统概念重新加以修改和补充，提出神经递质（neurotransmitter）和神经调质（neuromodulator）的概念。

神经递质是神经系统进行信息传递过程的媒介物，是化学传递的物质基础。其主要特征为：①在神经细胞内合成，存在（贮存）于突触前神经末梢，在中枢呈不均一分布。②在神经受刺激时释放，作用于突触后膜上的特异性受体。③在效应细胞引起特定的功能改变或电位变化后，一段时间内迅速失活。④直接外加于突触可引起与刺激神经同样的效应，并可被特异性拮抗剂所阻断。

神经调质与神经递质不同，在于前者不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调制传统递质的作用。其特征：①可为神经细胞、胶质细胞或其他分化细胞所释放，对主递质起调制作用。本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。②间接调制主递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。③影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。目前将单胺、乙酰胆碱和氨基酸三类认为是神经递质，而神经肽则多认为是神经调质。一些材料说明，脑内的一些神经肽与传递递质共存，但由于中枢神经细胞密集，结构复杂，当前还很难用实验方法确定传统神经递质和神经肽在末梢共同释放，更难以确切证明它们所引起的生理效应并用药理学方法加以验证，因此，有的就统称神经递质。

2.受体

受体（receptor）是指位于细胞膜上或细胞内能与某些化学物质（如递质、调质、激素等）特异结合并诱发特定生物效应的特殊生物分子。神经递质的受体多数为膜受体，是带有糖链的跨膜蛋白质分子。与受体特异结合后能增强受体生物活性的化学物质，称为受体的激动剂（agonist）。与受体特异结合后不改变受体的生物活性，反因占据受体而产生对抗激动剂效应的化学物质，则称为受体的拮抗剂（antagonist）或阻断剂（blocker）。激动剂和拮抗剂两者统称为配体（ligand），但在多数情况下配体主要是指激动剂。

根据分子结构、细胞内传递信息的方式以及引起效应的差异，目前已知的各种神经递质受体都有若干种类。许多种类的受体又可进一步分为多个甚至多级亚型（subtype），构成多种所谓受体家族或超家族，随着研究的深入，一些受体家族的成员仍在不断增加。受体在与递质发生特异性结合后被激活，然后通过一定的跨膜信号传导途径，使突触后神经元活动改变或使效应细胞产生效应。介导跨膜信号传导的受体绝大多数为G蛋白耦联受体（促代谢型受体）；少部分为离子通道型受体（促离子型受体）。（表1-1-1）

（二）意识相关神经递质的代谢及作用

1.乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）

胆碱能神经利用乙酰CoA和胆碱合成乙酰胆碱，其合成酶是胆碱乙酰化酶，该酶存在于突触胞质中，脑内胆碱乙酰化酶浓度与ACh含量平行。合成的ACh约有一半贮存于囊泡，一半游离于胞质中。神经元兴奋时，释放ACh至突触间隙，与突触后膜受体结合发挥作用后，以极快的速度使突触前膜和后膜上的乙酰胆碱酯酶（acetyl cholinesterase，AChE）水解失活。ACh在中枢神经系统中分布广泛，其中纹状体、下丘脑、杏仁核及脑干网状结构等含量较高，大脑皮层和小脑皮质则低。胆碱能受体分毒蕈碱受体（M型）和烟碱样受体（N型），ACh与前者关系密切，激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动，从而将其又分为两种亚型，即M1和M2。M1与细胞内第二信使磷酸肌醇有关，M2通过偶联蛋白Gi与腺苷酸环化酶偶联。

胆碱能系统几乎参与所有的中枢神经系统功能，包括觉醒与睡眠、感觉与运动、学习与记忆、内脏活动以及情绪等多方面功能的调节。ACh是参与睡眠和觉醒的重要神经递质，以ACh为递质的神经元称为胆碱能神经元（cholinergic neuron）。胆碱能神经元在中枢神经系统中分布极为广泛，如丘脑后部腹侧的特异性感觉投射神经元、脊髓前角运动神经元等，脑干网状结构上行激动系统中的各个环节、前脑基底核、杏仁核、纹状体、边缘系统的梨状区、海马等部位也存在胆碱能神经元。网状结构上行激动系统中主要位于中脑大脑脚背盖外侧部和脑桥大脑脚盖部，经上行网状结构背侧通路至丘脑以及下丘脑，最后投射至大脑皮层。

胆碱能通路是脑干上行网状激活系统中的重要组成成分，激活丘脑的胆碱能系统可以减少丘脑网状核的紧张性抑制，从而促进丘脑与大脑皮层之间的传递。大脑皮层胆碱能系统起至基底核和基底前脑核，传入到前脑基底部和间脑中间结构的胆碱能纤维参与情感的唤醒。在动物实验中发现，破环大鼠的睡眠状态时，脑电图发生去同步化唤醒和醒觉反应，大鼠体内的乙酰胆碱释放量也会成正相关增加，并能被胆碱能拮抗剂所抑制。

研究表明，胆碱能和儿茶酚胺能、组胺能、5-羟色胺能等单胺类系统一起调节机体的觉醒。这些胆碱能神经元核团和下丘脑视前区内的多种神经元共同作用，调节机体的觉醒-睡眠状态，构成了控制行为发生转变的双稳态开关。若胆碱能系统功能丧失或缺乏乙酰胆碱会导致记忆和认知障碍。因此，乙酰胆碱是维持正常醒觉不可缺少的神经递质，其水平的减少或者胆碱能神经元的损伤可能是意识障碍的发病机制之一。

2.单胺类

单胺类神经递质包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、组胺，这些神经递质均与机体的觉醒活动密切相关。

（1）去甲肾上腺素能：

去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）分布于中枢和周围神经系统中。NE能神经元可以酪氨酸为原料，经酪氨酸羟化酶及多巴β-羟化酶的作用生成NE。合成的NE在囊泡内与ATP按4∶1的比例结合而贮存，当动作电位到达末梢，囊泡中的NE、ATP、嗜铬颗粒蛋白A及可溶性多巴β-羟化酶一起排入突触间隙。NE作用终止的主要方式是75%～95%的释放量被突触前膜再摄取，另一小部位进入血液，被非神经组织摄取，经单胺氧化酶及儿茶酚胺氧位甲基移位酶作用而降解，外周组织中，NE代谢产物以3-甲氧-4-羟苯乙醇酸为主，在CNS中，则以3-甲氧-4-羟苯乙二醇为主。NE能神经元在中枢神经系统中分布广泛，其胞体主要集中分布于延髓和脑桥。中枢NE能受体分为α受体和β受体，α受体可分为α1和α2两型。NE具有中枢效应，能维持脑电和行为的觉醒，NE能神经元适当兴奋可产生兴奋与欣快情绪，过度兴奋则导致躁狂与攻击行为。

去甲肾上腺素主要与觉醒和快速动眼睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）有关。位于延髓蓝斑区的去甲肾上腺素能神经元发出的神经纤维主要投射至脑干感觉核、间脑感觉核、下丘脑、前脑基底部和新皮质（参与运动功能），其在觉醒期放电高度活跃，非快速动眼睡眠期（non-rapid eye movement sleep，NREMS）时稍弱，快速动眼睡眠时则不释放。而位于脑桥及延髓侧盖核的去甲肾上腺素能神经元发出的纤维主要投射至脊髓及脑干核，其发挥的作用相对蓝斑区较小。在动物实验中发现，破坏动物的睡眠之后，蓝斑核释放的去甲肾上腺素显著增多。并利用光基因技术刺激蓝斑核的去甲肾上腺素神经元后，其释放的去甲肾上腺素可以诱导动物从睡眠状态转变到觉醒状态。蓝斑核与脑干上行网状激活系统相邻，此处释放的去甲肾上腺素可以发挥兴奋大脑皮层的作用。由此可见，去甲肾上腺素是昏迷促醒的神经递质之一，对大脑具有兴奋作用。

（2）5-羟色胺：

5-羟色胺（serotonin，5-HT）能神经元以色氨酸为原料，在色氨酸羟化酶及5-羟色氨酸脱羧酶作用下合成5-HT。色氨酸羟化酶特异性较高，只存在于5-HT能神经元中，且含量少，活性较低，是合成5-HT的限速因子。5-HT贮存于囊泡中，释放后被再摄取及单胺氧化酶降解而终止作用。5-HT主要经单胺氧化酶灭活生成5-羟吲哚乙酸，而在松果体内，5-HT经羟基吲哚氧位甲基移位酶及芳香烃胺氮位甲基移位酶作用生成黑色紧张素（褪黑素），后者能抑制垂体促性腺激素的分泌。5-HT能神经元胞体位于低位脑干中线附近的中缝核。

5-HT参与了上行网状激活系统，主要在维持觉醒和警觉状态时发挥着重要的作用。其细胞体位于脑干被盖缝隙核，通过中间前脑束投射至大脑皮层及边缘系统。5-HT同去甲肾上腺素类似，在觉醒期时放电高度活跃，非快速动眼睡眠期时稍弱，快速动眼睡眠时则停止放电。研究表明，当5-HT不足时，会引起情绪不稳，表现出不专心、焦虑性抑郁、易冲动和反应过度等，焦虑性抑郁会导致失眠。使用选择性5-羟色胺回收抑制剂可以增加5-HT能的信号传导，使5-HT不足恢复正常，从而缓解焦虑，改善失眠。当5-HT过多时，过多的5-HT使5-HT2A受体激活，此受体激活引起钾离子通道开放，导致神经过度极化，可以促进觉醒，故也可引起失眠。5-羟色胺通路参与睡眠，对睡眠-觉醒周期具有调节作用，是昏迷促醒的神经递质之一。

（3）多巴胺：

多巴胺（dopamine，DA）能神经元主要分布在中脑腹侧被盖区及黑质致密部，发出的神经纤维投射至中脑皮质、新皮质和中脑边缘系统。DA与NE合成基本相似，但DA的囊泡中不含多巴β-羟化酶，脑内DA的主要产物是高香草酸。脑内DA能神经元胞体位于中脑和下丘脑。DA受体根据功能差别可分为两个亚型：DA-1型受体和DA-2型受体两个亚型，其中DA-1型受体的活性与腺苷酸环化酶有关，而DA受体阻断剂则对DA-2型受体具有较强的亲和力，凡用于抗精神病的药物及治疗帕金森症的麦角碱均是通过DA-2型受体起作用。

多巴胺能系统对情绪、运动和行为的控制等很重要，同时，在觉醒中也发挥着十分重要的作用。研究表明，通过药物增强多巴胺通路的功能可以改善机体觉醒和认知状态，如用DA-1受体抑制剂可消除药物莫达非尼（一种觉醒促进剂）的促醒作用，此外，抗精神病药的主要治疗作用也与其抗多巴胺功能有关。因此，多巴胺通路的完整性及其功能正常发挥对机体维持觉醒和促进昏迷促醒具有重大的意义。

（4）组胺能：

组胺（histamine，HA）是由组氨酸脱羧基而形成的，属于自体活性物质之一。主要分布于丘脑、乳头体和视上核，脑内合成的HA贮存于神经元和肥大细胞内。在肥大细胞内，组胺与肝素、碱性蛋白硫酸多糖形成复合物，此种形式的组胺更新缓慢，而神经元内组胺更新较快。组胺主要在组胺-N-甲基转移酶作用下生成甲基组胺，再经单胺氧化酶作用转化为3-甲基咪唑乙酸。中枢神经系统中HA能神经元集中在下丘脑、中脑、纹状体及黑质。脑内HA受体又分为H1和H2两型，H1型激动时产生兴奋效应，H2型激动时则产生抑制效应。此外，神经系统中还存在H3受体，据文献研究报道，H3受体是神经末梢的自身受体，抑制HA的释放。

如果直接向脑室内注射HA，可出现血压升高、心率加快、体温下降及促进抗利尿激素的分泌，外周H1型受体兴奋使支气管、肺动脉、小动脉的平滑肌松弛，引起扩张血管作用。因此，保持锥体外系神经功能的正常有赖于DA和ACh能神经元及5-HT和HA能神经元这两个系统的动态平衡，DA及5-HT能神经元为抑制性神经元，而ACh能及HA能神经元为兴奋性神经元。有研究表明，在光照条件下大鼠的下丘脑前部神经元释放的组胺要比黑暗条件下释放的多，表明组胺可能和觉醒有关。其次结节乳头体核内的组胺能神经元可以增强基底核内胆碱能神经元的活性，使得海马内胆碱的含量增加，最终发挥改善认知能力的作用。由此可见，组胺也属于兴奋性神经递质之一。

3.肽类物质

中枢神经系统中含有多种肽类神经递质，主要包括Orexin、下丘脑调节肽、神经肽Y、阿片肽、血管升压素、缩宫素、P物质、降钙素基因相关肽、心房钠尿肽等。

研究表明，多种肽类神经递质中与意识功能关系最为紧密的是下丘脑尾部分泌的Orexin。Orexin属于兴奋性的神经肽，主要由外侧下丘脑分泌，其神经元纤维可投射至控制快速动眼睡眠的脑桥被盖区以及大脑蓝斑核等多个调节觉醒-睡眠状态的神经核团，外侧下丘脑觉醒肽Orexin-A作为促进和维持觉醒的关键性神经递质，Orexin-A能神经元在中枢系统内可广泛投射至单胺能和胆碱能系统，可直接或间接地激活大脑皮层促进觉醒，抑制睡眠中枢巩固觉醒。文献报道，若敲除成年大鼠的Orexin基因，这些大鼠会表现出与嗜睡患者类似的觉醒-睡眠状态。此外，文献资料表明，Orexin与多巴胺能系统以及组胺能系统之间相互存在着联系，Orexin可以选择性地增强位于前额叶皮质和腹侧核中的多巴胺神经元的活性水平，对认知和情感功能有潜在的调控作用，两者失衡会导致认知和情感功能出现障碍。也有学者发现，能Orexin够激活组胺能系统，从而发挥促醒的作用。由此可见，Orexin-A参与调控去甲肾上腺素、5-羟色胺、组胺、γ-氨基丁酸等众多意识相关神经递质的表达。总之，可以认为Orexin与正常觉醒状态密切相关，在昏迷促醒中具有关键作用。其他肽类物质与意识功能的关系尚不清楚，但其出现紊乱和失调时也可能导致大脑皮层出现功能障碍。

4.γ-氨基丁酸

GABA的合成部位在神经末梢。谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）作用生成GABA。GABA合成后与线粒体膜或突触体膜结合而贮存。释放的GABA经再摄取而终止其作用，在GABA转氨酶作用下脱氨基生成琥珀酸半醛，后者经琥珀酸半醛脱氢酶作用生成琥珀酸，而进入三羧酸循环被彻底氧化。

GABA神经元在中枢神经系统中分布广泛，在大脑皮层、小脑、丘脑基底核和脊髓中均发挥着作用。其主要分布于脑灰质内，尤以黑质、苍白球含量最高。已知GABA受体有两种亚型：GABA-A型受体和GABA-B型受体，其中GABA-A型受体主要集中于小脑的颗粒细胞层，为突触后膜上的受体；GABA-B型受体主要集中于小脑的胶质细胞，为突触前受体。GABA是中枢皮层的主要抑制性递质，属于抑制性神经递质，对所有神经元都呈抑制作用，睡眠时皮层释放GABA增加，主要发挥诱发和维持睡眠状态的作用，同时可以使肌张力下降甚至丧失。其机制是：当GABA神经元激活后，会抑制脑干被盖缝隙核5-羟色胺神经元和蓝斑核内去甲肾上腺素神经元的活性，而5-羟色胺和去甲肾上腺素能神经元能够抑制胆碱能神经元的活性，因此，当5-羟色胺和去甲肾上腺素神经元被抑制后，胆碱能神经元活性增加，最终会导致快动眼睡眠。

研究表明，视前核腹外侧区和视前核中间区的GABA神经元会投射到上行觉醒系统和下丘脑外侧神经纤维，从而阻止促醒神经元发挥作用。下丘脑视前区和基底前脑的GABA神经元同时也受单胺类系统和Orexin系统的支配，最终形成了对觉醒到睡眠状态的联合抑制。同时也发现，GABA受体激动剂药物会减弱患者的觉醒状态。由此可见，在昏迷状态时，随着GABA水平升高，加重了昏迷状态，抑制了患者的系列觉醒活动。

5.其他物质

大脑中除了胆碱类、单胺类、肽类、γ-氨基丁酸等神经递质外，也存在腺苷、苯二氮䓬类物质等其他物质，腺苷（adenosine，ADE）是一种促进睡眠的神经递质。研究表明，当腺苷2A受体激活后，会抑制GABA能神经元，从而发挥促醒的作用。