第一节　中药复方药理学研究发展历程概述

中药的现代研究始于19世纪末，当时的研究主要是对中药材进行化学分析。20世纪20年代，我国药理学家陈克恢等对当归、麻黄的化学及药理学研究被视为现代中药药理学研究的开端。麻黄是著名的中药材，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿等功效。1885年日本学者山梨［1］（G.Yamanashi）首先从中国麻黄草中提出一种粗提物，1887年日本化学家长井长义［2］将其活性成分以结晶的形式提取出来，定名为麻黄碱（ephedrin）。几十年后，当时在北京协和医学院任助教的陈克恢首次阐明了麻黄碱的药理作用，于1924年发表了论文“The Effect of Ephedrine on Experiment Shock and Hemorrhage”（《麻黄碱在实验性休克和出血中的作用》［3］）。此后陈克恢对麻黄碱开展了一系列研究，并在美国、加拿大、欧洲多国开展了临床研究，证明它可治疗过敏性疾病和支气管哮喘，还可用于防止脊椎麻醉时的血压下降。进而又研究了许多麻黄碱类似物的药理作用，推动了交感胺类化合物的合成，发现了很多用于呼吸系统疾病、鼻充血、疲劳、肥胖病和发作性睡病等治疗药物，为后来α受体拮抗剂及β受体拮抗剂的研发奠定了重要基础。1930年，陈克恢与Schmidt联合编著出版了关于麻黄碱研究的专著，1930年的《中华药典》将麻黄碱收入，随后相继被日本、美国、英国等国的药典收载，并被纳入教科书。该研究为中药药理学研究提供了思路与方法，同时还提出了一条“分离提取—药理实验—临床应用”从中药中研发新药的模式。

一、中华人民共和国成立初期的中药药理学研究

1956年，我国著名药理学家周金黄［4］先生在“中国生理科学会第十三届全国会员代表大会”药理学组发言中指出，我国药理学的研究工作一起始就是从中药的研究着手的。这种情况很容易理解，因为中医中药在祖国文化遗产中占着非常重要的地位。几千年来中医中药不仅为中国人民解除疾病的痛苦，受到中国人民的信任和支持，而且不断地流传到外国，为外国采用和推崇。他在发言中简要总结了当时我国中药药理学研究动态和进展，介绍说当时很多医学院校的药理学教研组都在研究中药的各种药理作用，如很多单位都在研究人参的药理作用，包括中国医学科学院、北京协和医学院、大连医学院都在研究人参对血糖的作用，北京协和医学院药理学教研组和北京大学生理学教研组在研究人参对高级神经活动的影响，北京医学院药理学教研组在研究人参对血管的作用；很多单位在研究中药的降血压作用，如中国科学院药物研究所研究了杜仲、藜芦、黄芩等，中国医学科学院药物学系和北京协和医学院药理学教研组研究了猪毛菜、川芎、小蓟等；武汉医学院和上海第一医学院药理学教研组研究了当归和益母草对子宫的作用，也研究了汉防己与延胡索生物碱的镇痛作用；武汉医学院研究了莽草、酸枣仁、茯苓的中枢抑制作用，以及羊角拗、杠柳皮的强心作用；上海第一医学院研究了桔梗、前胡等的祛痰作用和半夏等的镇咳作用。20世纪五六十年代，我国研究者进行了大量的中药筛选和单味中药药理研究。中药筛选范围广泛，包括抗菌和抗真菌药、抗高血压药、抗肿瘤药、抗流感病毒药和防治血吸虫药；此外，在杀灭滴虫、防治蛔虫和钩虫等寄生虫，抗乙型脑炎病毒、抗脊髓灰质炎病毒抗噬菌体、防治肝炎、强心、利尿、降血糖、解热、镇痛、抗休克、防治矽肺等方面，都进行了大量工作［5］。单味中药药理研究以降压、镇静、抗惊厥和抗菌（抑菌、抑真菌药）为最多，其次为与蠕虫病（以血吸虫病为主）肝炎、强心、利尿、呼吸系统、内分泌等有关的药物。所采用的方法主要是现代实验药理学的研究方法，如南京药学院药理教研组自1958年4月开始进行抗肿瘤中药的筛选，其方法是将中药制成20%的水煎剂，分别采用体内、外给药两种方法进行药效评价。前者运用艾氏腹水癌和S180肉瘤两种小鼠移植瘤模型，共筛选了240个中药单味药及复方；体外筛选方法采用亚甲蓝试管法，共筛选了近700个单味中药和复方，并对筛选模型、方法及影响实验结果的因素进行了分析［6］。

随着我国实验药理学研究及其技术与方法的快速发展，中药单味药药理学的研究发展也很快。据报道，研究最多的是中药降血压、镇静、抗惊厥和抗菌等作用的研究，如萝芙木的降血压作用、延胡索的镇痛作用、黄连的抗菌作用、南瓜子和萱草根抗血吸虫作用等研究比较深入，取得了显著成绩［5］。20世纪60年代，有研究从罂粟科植物延胡索的根茎中分离获得了异喹啉类化合物延胡索乙素即消旋四氢帕马丁，药理学研究发现其具有显著镇痛作用，此外延胡索丑素的镇痛作用也很强，从防己科华千金藤的根及茎、叶中分离得其左旋体即罗通定，镇痛作用与延胡索乙素相似［7］。20世纪60年代末，对喜树中活性成分的研究发现，10-羟基喜树碱具有较强的抗癌活性，且毒性较小。经过系统的药理、毒理和代谢研究后推荐临床应用，实践证明该药抗癌效果较好，因此我国自20世纪70年代开始生产，一直持续至今，对多种恶性肿瘤有效［8］。

这一时期对于中药复方的药理学研究较少，除以上提到的针对降血压、镇痛、抗菌、抗肿瘤等作用进行筛选和研究外，也有拆方研究的报道，如对补中益气汤的药理学研究发现，给麻醉兔和犬静脉注射该方的乙醇浸液，能够显著提高其子宫平滑肌的张力，离体实验中发现该方亦能显著提高离体豚鼠子宫平滑肌的张力，表明补中益气汤具有促进子宫平滑肌收缩的作用。如去掉方中升麻、柴胡，则会降低该作用，且不持久；如单用升麻、柴胡则没有作用［9］。此外，亦有中药复方临床疗效观察的研究报道，如武艺敬报道杜仲合剂临床用于治疗原发性高血压具有良好疗效，受试者收缩压下降31～50mmHg、舒张压下降11～30mmHg者均占约2/3［10］；复方酸枣仁汤临床用于治疗神经衰弱显示出良好效果，该研究共治疗129例神经衰弱患者，其中120例（93%）主要症状消失或缓解，其对失眠的作用较显著［11］。中药复方治疗传染病的临床报道如苦楝汤、紫苏汤、雷丸汤等临床用于治疗钩虫病均有明显疗效［12］；应用茵陈蒿汤复方（泻黄汤）和甘露消毒片治疗传染性肝炎具有良好疗效，大部分病例用药两周后见效，四周则可痊愈［13］。

二、中药复方理学研究的起步与发展

进入20世纪70年代，对中药复方以及中成药实验药理学研究并结合临床的研究有了较大发展。实验药理学研究多通过拆方研究，阐述复方中起主要作用的药物和药物的配伍关系，并综合观察中药复方的药理作用，进一步探索其作用机制［14］。20世纪80年代以来，我国在中医理论指导下开展中药复方药理学的研究已比较广泛，200多个中医常用的经典方剂均已有药理学研究的报道，其中经方、古方50余个，时方、复方180余个。在这些中药复方中，研究较多的有生脉散、四逆汤、补阳还五汤等经方、古方；冠心Ⅱ号、复方党参、清胆注射液、痰饮丸等时方［15］。从研究内容看，主要是药理作用的研究，有些则对作用机制以及配伍原理进行了研究。在对这200多个中医常用复方的药理学研究中，大约有三分之一的研究相对较深入或较系统，首先对药理作用进行研究，进而开展作用机制、拆方、配伍、药代动力学以及临床药理学等研究。有些研究在研究思路、方法、结果以及对实验结果的分析等方面都已达到了一个新高度。如解表剂桂枝汤的研究结果表明［16］，该方具有明显的减轻小鼠流感病毒性肺炎、抗炎、解热、镇痛等作用，这与张仲景叙述的“太阳病，头痛、发热、汗出、恶风，桂枝汤主之”的论述颇相符合；清热剂黄连解毒汤［17］具有抗菌、抗毒素、镇静、解热、抗炎等作用，基本上说明了该方泻火解毒的实质；泻下剂的研究以大承气汤［18］最具代表性，研究结果阐示了该方治疗肠梗阻等急腹症的原理；和解剂中，有小柴胡汤［19］、四逆散、逍遥散及痛泻要方等研究报道，研究结果表明这些中药复方具有调节胃肠功能、抗溃疡、保肝等方面的功效；温里剂中，对四逆汤、参附汤回阳救逆的研究较多，重点研究了其在强心、升压、抗心肌缺血、改善血小板功能及血液流变学等方面的作用；温中祛寒剂以吴茱萸汤温胃止呕和温脾止泻等的研究为代表，理血剂中以补阳还五汤对防治脑血管意外的研究以及血府逐瘀汤对血液流变学、微循环等的研究为代表，这些研究都取得了明显进展。

此阶段的研究多为中药复方的整体药理实验研究，很少与药效物质基础研究相结合，基本沿用了现代实验药理学对化学药的研究思路与方法，包括实验方案设计、动物模型及药效评价指标等的选择以及作用机制研究分析方法等。虽然初步阐释了中药可能的作用环节，为药效学研究提供了参考，但中医与西医对疾病认识的角度以及理论体系的差异，即中医防治疾病的整体观，更加注重疾病的证候与整体功能的调节与改善等。因此，如果只从单一疾病或症状层面进行药理作用及作用机制研究，难以准确揭示中药复方的作用特点及作用机制。

三、科技发展和国家战略引领和推动中药复方药理学研究快速发展

20世纪90年代，人类基因组计划完成，转录组、蛋白质组、代谢组等“组学” 计划开始实施，生物信息学［20］、高通量筛选［21］、计算机虚拟筛选［22］、组合化学［23］等现代生物学技术及交叉学科新技术发展突飞猛进，知识更新速度不断加速，知识倍增周期不断缩短，呈现出前所未有的知识爆炸的新局面。科学技术的快速发展，对中药复方药理学研究的策略、思路、方法等均产生了深刻影响，给中药复方的研究带来了新的机遇。大量新技术、新方法被应用于中药复方的研究，使中药复方的研究更加广泛地与现代科学技术方法相结合，有力推动了中药复方研究的深化，开创了中药复方研究的新局面。面对科学技术迅猛发展、知识爆炸带来的新机遇，我国于“九五”期间实施了“中药现代化”战略，先后启动了多项重大或重点项目，支持中药现代化有关科学问题的研究，其中阐明中药复方药效物质基础和作用原理是关键目标。1995年4月第32次香山科学会议召开，会议期间专家们一致认为中药复方研究是我国科学事业的当务之急，必须高度重视，国家应给予大力支持。因此，科技部先后设立了“九五”攻关项目“中药复方药物的示范性研究”，国家攀登计划预选项目“中药现代化关键问题的基础研究”等。“九五”以来，我国的中药事业持续蓬勃发展，国家卫生医药事业发展的战略目标将实现中药现代化纳入其中。科技部1998年启动了“中药现代化科技产业行动计划”，1999年启动了第一个中药现代研究973计划（国家重点基础研究发展计划）“方剂关键问题的基础研究”，有力地促进了中药复方的现代研究。中药复方药理学研究受到高度重视，成为科技界高度关注的热点领域，使中药复方药理学研究也跨入新的发展时期。这一阶段中药复方的研究重点是中药复方的作用原理和药效物质基础，即中药复方研究面临的两个重大科学问题。尽管难度很大，但广大研究者以高度的责任感积极参与，研究方法不断更新，研究理论不断出现。

在国家各类基金项目的支持下，我国系统开展了补中益气汤、桂枝汤、六味地黄汤、血府逐瘀汤、大川芎丸、四君子汤、四物汤等中药经典方剂，以及清开灵制剂、复方丹参制剂等新中药复方制剂的作用原理和药效物质基础研究。研究中新思路、新技术、新方法不断应用，药理学与化学等多学科结合与合作越来越密切。经过多年坚持不懈的努力，取得了显著成绩，对中药复方的作用原理和药效物质基础有了更为深入的认识，而且探索了中药复方现代研究的思路与方法。补益方剂的研究较多，对于中医的一些基本理论，如脏腑、气血、阴阳调节等理论进行了阐释。如在四君子汤对气虚证和补中益气汤对脾虚证的研究中，广州中医药大学王建华教授团队对四君子汤［24］的研究表明，其既可治疗便秘，又可治疗腹泻，对两种疾病都表现出良好的疗效。应用离体小肠运动模型，发现四君子汤能够拮抗乙酰胆碱的兴奋作用，同时也能拮抗肾上腺素的抑制作用，说明该方对肠道运动具有双向调节作用；补中益气汤的研究结果表明，它对胃肠运动、消化酶分泌、营养物质吸收等都有重要影响，对离体肠管运动及小肠推进运动具有双向调节作用。补中益气汤对新斯的明、乙酰胆碱、中药大黄等引起的胃肠运动亢进具有抑制作用。而对以肾上腺素或盐酸吗啡引起的胃肠运动抑制又具有兴奋作用［25］。上述研究结果表明，在对胃肠运动的调节方面，益气健脾方药可能具有相同或类似的作用机制。基于上述研究的“脾虚证辨证论治的系列研究”于2000年获国家科技进步二等奖。生脉饮的研究揭示了该方对实验性心肌缺血、心脑缺血缺氧后再灌注损伤等具有保护作用、抗氧化作用；对动脉粥样硬化斑块和血凝纤溶系统的影响；对核酸代谢、蛋白质代谢、免疫系统的影响；抗突变、防衰抗老方面的作用等。此外，肾气丸与中医肾本质的探讨［26］等研究也都取得了显著成绩，使对中药复方作用机制的认识不断深入。

跨入21世纪，国家973计划、国家自然科学基金等均将中药复方研究列为重大或重点课题，给予持续支持。在国家科技计划的支持和引领下，中药复方的研究不断发展，中药复方药理学的研究也得以迅速发展，研究思路、研究技术与方法都有明显突破，研究水平不断提高。研究对象除汤剂等按照传统方法制备的制剂外，尚包括与有效部位、组分及成分配合使用。此外，与中药新药研发结合更加紧密。2008年，按照《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》的部署，我国启动了“重大新药创制”科技重大专项，这是中华人民共和国成立以来规模最大、投入最多的新药创制科技计划，指导思想是以人民健康为根本，以市场需求为导向，以自主创新为动力，以平台建设为支撑，以新药创制为目标，加速医药创新能力的全面提升。主要目标和任务是针对严重危害我国人民健康的重大疾病，自主创制新药，其中中药新药研究开发和创新能力建设是其重要任务之一。该专项的实施为中药药理学的发展和学科建设提出了新的需求，带来了新的发展机遇。在重大专项的支持和带动下，中药复方药理学研究进入了新的快速发展的新阶段，以“组学”技术为代表的系统生物学技术、生物芯片技术、活体成像技术、网络药理学技术等新技术广泛应用于中药复方作用机制、配伍原理等研究，从生物系统组成成分的角度，多层次、多环节、多角度研究中药复方与机体的相互作用规律。与此同时，中药活性物质分离、纯化、分析和规模化制备等技术不断发展和提高，与中药复方药理学研究的合作越来越紧密，促进了中药复方药理学的研究，使研究越来越深入、水平越来越高。

中药复方药理学研究的不断发展为中药复方新药研发提供了有力支撑，同时也为中药国际化发展做出了重要贡献。截至2019年7月，在“重大新药创制” 科技重大专项支持下，共有32个中药品种获得新药证书，48个品种获得临床批件，5个品种获得加拿大传统药注册批件，17个品种在国际注册审批中或开展国际临床试验，15个中药材标准进入《美国药典》，8个中药饮片标准进入《欧盟药典》。中药国际注册取得良好进展，继2012年中药地奥心血康胶囊成功获得欧盟（荷兰）上市许可以来，截至2020年12月，共有11个中药品种进入国际市场，包括丹参胶囊2016年获欧盟（荷兰）上市许可，板蓝根颗粒2017年获得英国上市许可，复方丹参滴丸、柴胡滴丸等获得加拿大传统药注册批件等。另有一批中药获美国FDA批准正在进行国际多中心临床试验，包括复方丹参滴丸、康莱特注射剂、血脂康胶囊、连花清瘟胶囊、扶正化瘀片、桂枝茯苓胶囊等，其中复方丹参滴丸已完成Ⅲ期临床试验，血脂康胶囊［27］、扶正化瘀片［28］、康莱特注射液［29］等已完成Ⅱ期临床试验。

在国家的大力支持和中医药科技工作者的不懈努力和奋斗下，中药复方药理学研究不断发展，取得了显著成绩。但由于中药复方的高度复杂性，全面、准确地揭示中药复方的作用特点和作用机制依然是中医药科技人员所面临的严峻挑战。