第三节　关于中药复方药理学研究的思考

周金黄先生指出，中西医结合药理学的任务是在中医理论指导下，结合中医临床疗效，用现代药理学的知识和方法研究中药的药理作用或效应，可简称“中药药理学” ；不用现代药理学的知识和方法研究中药的功效，称作“本草学” 或“中药学”，古已有之，如《本草纲目》、中药学或中草药学等；用现代药理学知识研究中药而不以中医理论为基础，那就是把中药当作植物药或天然产品来研究，国外早已有这门学科，称作“植物药或天然药的药理学”。中药药理学与现代药理学的根本区别在于中医理论与西医（现代医学）理论之不同，它们是不同范畴的两种医学体系，对人体生理功能、疾病的发病机制以及诊断和治疗等方面的认识不同。因此，研究中药，必须了解中医理论，从而理解中医用药的道理，在中医药术语中称之为“理法方药”。积极倡导在中西医结合的思想指导下进行中药药理学研究，使之成为现代药理学的一个重要组成部分［161］。研究阐明中药复方防治疾病独特的作用机制，既需要正确的指导思想、研究策略，也需要先进、科学的技术与方法，二者缺一不可。我们认为，中药复方药理作用及作用机制的研究应以中西医理论相结合的学术思想为指导，充分借鉴和运用多学科的新技术与新方法，坚持药理学研究与药效物质基础研究相结合，实验药理学研究与临床研究相结合，在中药复方作用机理研究中，立足于病证结合，充分借鉴系统生物学、“组学” 、生物网络分析等新技术，多维度、多层面开展研究，可望逐步深入，最终全面、客观地揭示中药复方的药理作用及其作用机制。

一、系统论研究与还原论研究相结合

宏观与微观研究相结合是揭示药物作用机制的基本方法，对于中药复方的研究亦是如此。中药复方与单一成分的化学药物的作用机制明显不同，化学药物多数具有明确的作用靶点，如受体、酶、离子通道、跨膜信号转导分子等，多数药物作用于单靶点；而中药复方所含化学成分复杂，其药理作用是复方中所含多种活性成分通过多途径、多环节和多靶点所表现出的综合或整合作用［162］，是中药复方与机体两个复杂系统相互作用的结果。因此根据中药复方的特点，在中医药理论的指导下，一方面立足于整体对其综合效应进行系统研究，另一方面运用所确认的药效物质，从整体宏观水平进行研究，再逐步深入到细胞、分子水平，探索其在细胞、分子水平的作用，在此基础上进一步研究其与其他成分的相互作用及其综合效应，并不断与整体研究结果进行关联及对比等分析，使整方研究与活性成分研究紧密结合，整体研究与局部研究、宏观研究与微观研究紧密结合。随着中药复方活性物质的不断发现，可使研究不断迭代和深入，虽然是一个复杂和艰巨的过程，但可望逐步揭示中药复方的作用机制。

中医药大家邓铁涛先生曾讲到，中医的阴阳学说有丰富的辩证法内涵，中医的五行学说与藏象学说是中医的系统论，认为人体是一个整体，五脏相关，人体与大自然相关的理论。邓先生认为中医辨证论治是控制论、黑箱论在中医学中的成熟运用，中医着重的是宏观方面，但尽管是宏观理论，却能指导临床实践，解决实际问题。邓先生指出中医系统理论指导中医药学发展达数千年，现在是新科技时代，若能沿着中医之理论采用最新之科技手段进行研究，扬长避短，中医药学的飞跃发展将指日可待。中药药理学研究不能脱离中医系统论的指导，药理与医理应紧密结合。中药药理学研究如能重视中医药之理论，采用自然科学中多学科的最新成就，走自己的路，中药药理学必将首先飞跃发展［163］。周金黄先生曾撰文指出，机体的神经、内分泌和免疫三大功能调节系统相辅相成，其整合作用维持着机体内外统一的高度动态平衡。中医的阴阳、气血、藏象等学说是从人体与宇宙相应的哲学思想高度来描绘这个精微的整合体系的。时间横跨几千年，反映在思维与文字中的词汇各有时代的特征。国内许多研究结果提示：补益药，补气药如人参、党参、黄芪等的补益或调节气血的作用或补脾肾的作用，是通过神经、内分泌、免疫三者的整合协调而体现的。这表明中医理论与现代生理医学相结合，就可以使中药药理学出现宏观与微观相一致的新局面［164］。

二、药理学研究与物质基础研究相结合

中药复方所含复杂的药效物质进入体内会通过不同的靶点或途径产生初始药理作用，引起机体多系统功能的变化，这些变化及相互作用会进一步引发机体多层次调节系统的变化，通过内源性活性物质如神经递质、神经肽、激素、细胞因子等作用，使机体生理功能或病理生理过程等发生进一步变化，这种作用也就是中药复方所含药效物质的继发作用，初始作用与一系列继发作用综合叠加在一起即是中药复方的“整合作用”或“综合作用”。影响中药复方整合作用的因素很多，最初的影响因素主要是中药复方所含药效物质的种类及其含量，药效物质种类的多少影响初始作用的多少，种类相同但量的差异则会影响初始作用的强弱，进而对继发作用产生影响。中药复方所含药效物质的种类及其含量又受到方中药材（饮片）的质量（质量又受药材产地、采收季节、储存条件、炮制方法和过程等因素影响）及制剂（如汤剂等）的制备方法与制备过程等影响。此外，不同种类药效物质及其含量的不同，也可能通过影响多种药效物质的相互作用和继发作用等方式，最终影响中药复方整合作用的强度甚至性质。如此复杂的影响因素给中药复方药理学研究带来了很大困难。因此，按照中药复方传统用药的制备方法制备中药复方制剂，并建立质量控制标准，以便尽可能保证其药效物质的稳定，是开展中药复方药理学研究的重要前提。但在中药复方药效物质尚不完全清楚的情况下，难以建立准确的中药复方制剂的质量控制标准。中药复方中药效物质的组成及其含量等变化影响了中药复方的药理作用，是当前中药复方药理学研究面临的主要困难之一。

因此，中药复方药理学研究应与化学研究密切结合，在研究中不断探讨化学成分与药效的关系，逐步确定药效物质的主要药理作用及其特点。只有将二者有机结合，密切合作开展研究，才有可能逐步探明中药复方的药理作用和作用机制。我们在六味地黄汤药效物质的研究中采用药理学与化学紧密配合的方法，将中药复方作为一个整体，在活性评价的导向下逐步追踪分离获得活性部位和活性成分，使物质分离与活性评价同步进行，逐步追踪分离活性物质，并确定主要活性成分的结构。同时，对各主要活性部位和成分的药理作用进行系统研究，研究这些物质的主要药理作用和作用机制，为阐明六味地黄方的药效物质基础和药理作用及机制提供科学依据。

三、综合运用多种模型进行研究

中药复方对证治疗，讲求药证对应，因证识药，因证论效。在中药复方实验药理学研究中，由于目前尚不能从现代科学的角度认识证的生物学本质，难以制备可靠的证候动物模型，是当前中药复方药理学研究面临的一大难题。当前中药复方药理学研究中所采用的动物模型主要有两种，一是基于现代医学的疾病动物模型，二是基于中医的“证候” 动物模型。虽然这些动物模型都有一定局限性，但根据具体研究内容，综合运用这些动物模型进行研究，对中药复方药理作用和作用机理的研究发挥了重要作用。从病证结合的角度出发研究中药复方的药理作用和作用机理，既考虑到了现代医学疾病的病变部位和病理变化的特点，又能体现中医学证候特征。病证结合动物模型可以融合中医证候动物模型和现代医学疾病动物模型两方面的特点，可更加全面、客观地反映中药复方的作用情况。因此加强病证结合模型的研究和制备，对于深入研究中药复方的药理作用和作用机理具有重要意义。

随着生物学研究的不断深入，为病证结合等新模型的研究和建立提供了新技术与方法。类器官（organoid）是将组织干细胞进行体外培养，保持原始干细胞功能并不断分裂分化形成在空间和结构与来源器官组织、基因、结构和功能相似的微组织［165-166］。类器官包含多种组织特异的细胞类型，可以部分模拟原生器官的结构和功能，在疾病研究、药物筛选、药物毒性毒理反应、基因和细胞治疗等生物医学转化研究领域具有巨大应用潜力，是近年来备受关注的体外模型［167］。器官芯片（organ-on-a-chip）或类器官芯片（organoid-on-a-chip）是将器官芯片中的二维细胞由三维细胞或类器官取代，其细胞更接近人体生理学状并且还具有一些二维细胞所没有的器官功能，因此器官芯片将在生物医学领域发挥更大的作用［168］。器官芯片为类器官体系共培养不同的细胞和组织类型提供了更为可控和有利的平台［169］，能在体外近乎真实地模拟人体的生理和病理状态，在基础生命科学研究、临床疾病模拟和新药研发等领域具有广泛的应用前景。虽然国内外对该领域的研究刚开始不久，但显示出其将为生命科学和医学等多个学科研究提供一种整体性和系统性的解决方案，具有广阔的应用前景。尤其是“芯片上的人（human-on-a-chip）” ［170］可望为药理学研究提供不同的病理状态的新方法和工具，也有可能用来解决中药复方药理学的复杂问题。基于现有条件，在中药复方实验药理学研究中，针对需要解决的科学问题，发挥各种模型的长处，综合、合理运用，并积极研究、建立新的模型，并在实践中不断完善，将推动研究不断深入。

四、充分借鉴和运用多学科技术与方法

解决复杂的科学问题有赖于针对性的技术与方法。中药复方的作用机制非常复杂，具有系统性、整体性、网络性的特点。近年来系统生物学、生物网络、网络药理学等新理论、新技术、新方法的不断推出、发展迅速，充分借鉴和应用这些方法对中药复方作用机制进行研究，可望进一步从宏观和微观不同层面深入研究中药复方的作用机制，获得新的研究发现。

大数据与人工智能的快速发展，为揭示中药复方复杂的药理学作用及其机制提供了新的研究思路和研究技术与方法。大数据泛指巨量的数据集，是通过高速捕捉、发现或分析，从大容量数据中获取价值的一种新的技术架构。大数据是剔除了个性化元素和背景信息的标准化数据，其与“小数据”的区别在于容量大、类型多、处理速率快、价值密度低，因可从中挖掘出有价值的信息而受到重视。大数据技术的兴起，提供了一种新的看待世界的方法，不再完全依赖于随机采样，不再热衷于追求精确度和寻找因果关系。通过大数据，可分析挖掘出小数据无法提取的有价值信息，服务于经济社会发展，大数据技术被称为引领未来繁荣的三大技术变革之一［171-172］。大数据以及数据平台研究手段的应用，使得中药药理学的研究越来越整体化和综合化，很多研究内容是传统药理学研究方法不能实现的。1956年，达特茅斯会议正式提出人工智能，已有60余年的发展历史［173］。人工智能是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学［174-175］。人工智能与大数据技术，系统生物学与网络药理学的结合为中药复方作用机制研究提供了新的思路与方法。系统生物学是21世纪生命科学领域出现的一门新兴的交叉学科。系统生物学的创始人之一美国科学家Leroy Hood认为，系统生物学的特点是研究一个生物系统中基因、mRNA、蛋白质等所有组成成分的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系［176］。因此，系统生物学的核心就是整合。要把生物系统内不同种类的分子组成成分整合在一起进行研究；特别是多细胞生物，系统生物学还要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合［177］。系统生物学更加注重复杂生命系统中所有成分以及它们之间的动态关系，而不是将机体作为孤立的很多部分，这与中医药整体观念及整体与局部的紧密联系、证候的多样性及动态变化特点与机体病理生理变化的紧密联系，以及中药复方的多靶点整合效应等具有相似之处。Qiu认为，“中医药要取得突破性进展必须依靠系统生物学技术” ［178］。但现有的系统生物学把生物体作为和基因、蛋白质、代谢物等相关的整个系统，把药物作为单一扰动因素，研究的是单一化合物对生物系统的应答，即“点-系统” 的模式。而中药复方的作用则表现为中药与人体两个复杂系统间的相互作用，并形成一个更复杂的系统整体，即“系统-系统”。因此不能简单照搬现有系统生物学的体系，应用于中药复方这样一个复杂系统的研究。网络药理学是在整体条件下研究机体在药物干预下的网络系统整体反应，注重生物机体本身的平衡性。系统生物学和集成多维数据的网络建模不断增强了对生物学和药理学的理解［179］。目前网络药理学的研究方法已被广泛应用于中药复方药理学研究，主要方法是利用DrugBank数据库［180］，HIT数据库（herbal ingredients’targets database）［181］，药物-靶点库（drug-target network）［182］，人类疾病库［183］等数据资源，结合临床研究数据及中药及中药复方在整体动物、离体组织和细胞等作用研究中所取得的实验数据，构建疾病-基因-生物靶标-中药活性分子相互作用网络，进而建立疾病-靶标-中药药效分子对应的网络，为揭示中药复方复杂的分子机制提供依据。

因此，充分借鉴不断发展和创新的科学技术方法，综合运用多学科的先进技术和方法如系统生物学和网络生物学［184］、大数据、云计算、各种组学技术等先进科学方法进行中药复方药理学研究，通过多学科广泛渗透、融合发展，高效获得多层次的信息，从中发掘中药复方的科学内涵，将对中药复方药理学研究具有重要的促进作用。此外，反映机体病理生理功能变化的多组学的参数也可能成为中药复方药理作用评价的新指标。有学者建议，利用网络生物学、大数据科学和系统生物学等方法，建立“整体动物实验-组学数据辨析-分子网络建模-关联实验-多源信息融合”的研究体系［185］，深入研究和阐释中药复方药效成分的分子作用网络，研究众多药效成分之间的协同作用机制。相信随着多学科技术的快速发展与融合及其在中药复方药理学研究中的应用，必将推动中药复方作用机理研究不断深入，最终揭示其防治疾病独特的作用机制。