第三章　放射性粒子治疗的生物学基础

第一节　剂量率的影响

放射性粒子植入治疗与其他外照射、高剂量率后装治疗不同，粒子植入治疗持续时间较长，在治疗过程中肿瘤细胞可再增殖、再修复、再氧合。同时粒子植入治疗的剂量率较低，其生物学效应也与其他放疗技术不同。其中剂量率是影响肿瘤生物学效应的主要因素。根据剂量率的不同，分为四个范围。

1.超高剂量率 以μs或ns计算脉冲的照射，在109～1 012Gy/min的剂量率内，主要用于放射生物实验研究。目前外照射设备可以达到这个量级，如射波刀、True Beam加速器等。

2.高剂量率 1～10Gy/min，为目前临床常用外照射剂量率。

3.低剂量率 剂量率范围是10-8～10-7Gy/min、1Gy/min或0.1～1Gy/h，主要用于组织间和腔内后装治疗。

4.非常低的剂量率 主要用于粒子植入治疗，可长达数周、数月甚至几年。

影响剂量率效应的因素

放射治疗过程中剂量率效应主要是由于延长照射时间导致在治疗过程中发生亚致死性损伤的修复。每个剂量（D2、D3、D4等）均按等分次剂量D进行照射，有足够的分次间隔时间完成亚致死性损伤修复，每次照射剂量-存活曲线都有肩区的再现。如果只测定相当于等剂量增量的单个实验点，就会看到以波折线表示的存活曲线没有“肩区”。因此，可以把连续低剂量照射当作无数个极小的分次照射，此时剂量-存活曲线也没有“肩”，而且其斜率比一次大剂量照射的剂量-存活曲线斜率小。

为了进一步阐明剂量率效应，Hall等用剂量率730～9.5cGy/h测定离体培养HeLa细胞剂量-存活曲线。发现随着剂量率降低，细胞存活曲线斜率越来越平坦，外推数趋向1。由于潜在致死损伤而出现的剂量率效应在1～100cGy/min最有意义，高于或低于这一范围，剂量-存活曲线的参数只有缓慢变化。不同类型的细胞，因潜在致死性损伤而引起的剂量率效应差别很大。

对实验动物进行体内肿瘤研究提示，剂量率效应比一般离体培养细胞小。这是因为实验动物的瘤体内含有一定比例的乏氧细胞，它对肿瘤一次大剂量照射反应起决定性作用。当照射时间延长到几天时，在照射期间会发生再氧合。在此情况下，由于潜在致死性损伤而降低的生物效应或多或少被再氧合而增加的生物效应抵消。当照射时间再延长时，这两个过程向相反的方向起作用，减少对细胞的杀伤，而再氧合增加了照射对恢复到有氧状态的乏氧细胞的杀灭作用。这样，在相当宽的剂量率范围内，没有剂量率效应，同时也不降低肿瘤的放射反应。

延长照射时间、降低剂量率可使正常组织损伤明显减少，而对杀伤肿瘤细胞没有影响。因此，降低剂量率可提高治疗比，这是低剂量率组织间插植治疗和分次照射放射的生物学基础。进行腔内和组织间照射时，所使用的正是处于生物效应因剂量率不同而有很大变化的剂量率区间。因此，对正常组织的影响不仅与照射体积有关，而且与剂量率有关。为了获得既定的生物疗效，照射剂量必须根据剂量率的变化进行调整。根据临床经验以60Gy/7周为标准治疗，随着剂量率变化而给予不同的剂量照射。

高剂量率照射细胞剂量-存活曲线都有明显的“肩区”，随着剂量率降低和照射时间延长，越来越多的亚致死性损伤在照射期间得到恢复，剂量-存活曲线逐渐趋于平坦，“肩区”也逐渐消失。当所有亚致死性损伤都被修复的时候就达到了极限斜率。此时的细胞周期G2期阻滞，不再进展，分裂停滞。由于G2期对射线敏感，所以剂量-存活曲线又变得陡峭起来，这就是所谓的“逆剂量率效应（inverse dose-rate effect）”。当剂量率进一步降低时，细胞通过G2期进入有丝分裂期。如果剂量率很低，且照射时间比细胞有丝分裂周期长，那么照射期间就可能发生细胞增殖，进而造成了生物学效应进一步下降，因为此时细胞增殖与细胞死亡趋于平衡。不难看出，剂量率对放射生物效应的影响是上述三个因素综合作用的结果。