实验三　盐酸普鲁卡因的合成

【实验目的】

1.通过局麻药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。

2.掌握利用水和二甲苯共沸的原理进行酯化脱水操作。

3.掌握盐酸普鲁卡因成盐的条件和水溶性大的盐类用盐析法进行分离的操作及其精制方法。

【实验原理】

【仪器与药品】

仪器：温度计、分水器、球形冷凝管、加热套、分液漏斗、抽滤装置。

药品：对硝基苯甲酸、二甲苯、β-二乙氨基乙醇、浓盐酸、20％NaOH、铁粉、饱和硫化钠、食盐、保险粉、活性炭。

【实验步骤】

（一）硝基卡因的制备

1.原料规格及配比

2.操作

在装有温度计、分水器及球形冷凝管的250mL三口烧瓶中加入对硝基苯甲酸、二甲苯和沸石，在搅拌下加入β-二乙氨基乙醇，加热套加热维持内温144～146℃，回流带水6h。反应毕，撤去热源，放置冷却，析出固体。用3％盐酸105mL溶解，分液漏斗分两次去除二甲苯，取下层水溶液。水溶液用20％NaOH液调pH 4.0～4.2，得硝基卡因液，供还原用。

（二）普鲁卡因的制备

1.原料规格及配比

2.操作

在装有搅拌、温度计的三口烧瓶中，加入pH为4.0～4.2的硝基卡因液，在充分搅拌下于25℃分次加入活化铁粉。加毕，反应温度自动上升，保持40～45℃。反应2h。抽滤，滤渣以少量水洗两次，洗液与滤液合并，并以稀盐酸（10％）酸化至pH5，滴加饱和硫化钠溶液至pH7.8～8.0，以沉淀反应液中的铁盐。抽滤，滤液用少量稀盐酸酸化至pH6，加少量活性炭于50～60℃保温10min，抽滤。滤渣以少量水洗一次，洗液与滤液合并，冷却至10℃以下，用20％NaOH碱化至普鲁卡因完全析出为止（pH 9.5～10.5）。抽滤，水洗2次，压紧抽干，供成盐用。

（三）盐酸普鲁卡因的制备

1.原料规格及配比

2.操作

（1）成盐　取上步制得的普鲁卡因置于干燥的小烧杯中，外用冰浴冷却，慢慢滴加浓盐酸至5.5，加热至50℃，加精制食盐饱和。升温至60℃，加适量保险粉，加热至65～70℃。趁热抽滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下抽滤，得盐酸普鲁卡因粗品。

（2）精制　取上步粗品置洁净的小烧杯中，滴加蒸馏水至维持70℃恰好溶解，加保险粉适量于70℃保温10min，趁热抽滤，滤液自然冷却至有结晶析出，冰浴冷却使结晶完全。抽滤，用少量冷乙醇（0℃左右）洗涤，红外灯下干燥得盐酸普鲁卡因成品。mp153～157℃。

【注意事项】

1.酯化反应是一可逆反应，本反应利用水与二甲苯共沸的原理，将生成的水不断除去，打破平衡，使酯化反应趋于完全，故酯化所用的药品、仪器应事先干燥。

2.二甲苯必须除尽，否则，残留的二甲苯中的对硝基苯甲酸将影响产品质量。

3.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法：取铁粉35g，加水75mL、浓盐酸1mL，加热至微沸，以倾斜法用水洗至中性，置水中保存待用。

4.用活化铁粉还原硝基的反应系放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈。加完后温度自然上升，注意不得超过70℃（必要时可冷却），待其降至45℃进行保温反应。反应过程中颜色变化为：绿—棕—黑。若不转为棕黑色，可能系反应尚未完全，可补加适量铁粉，继续反应一段时间。

5.盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量亦应严格控制，否则影响效率。

6.在成盐操作中，应严格控制pH5.5，以免芳氨基成盐。

7.保险粉为强还原剂，可防止芳氨基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白。若用量过多，则成品含硫量不合格。

【思考题】

影响酯化反应速率的因素有哪些？为什么本实验采用长时间加热进行酯化？