第二节　免疫系统基本构成

免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。

免疫系统在功能上可分为两种不同类型：固有免疫（天然免疫、非特异性免疫）与适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫），两者有不同类型的识别受体，以及不同的反应速度（表4-1）。

除外这些相互区别，固有免疫系统与适应性免疫系统也能相互作用、相互影响、协同防御：参与固有免疫和适应性免疫的细胞和分子在结构和功能上高度关联和相似；离开固有免疫细胞和分子的介入，不会出现有效的特异性免疫应答；有些免疫细胞兼有两者特性，如固有类淋巴细胞、NKT、γδ T和B1细胞；参与适应性免疫提呈抗原肽供T细胞识别的MHCⅠ、MHCⅡ类经典分子，与提呈抗原供NK细胞和NK T细胞识别的非经典MHC分子/CD1分子立体构型十分近似；在细胞信号转导层面，固有免疫和适应性免疫均以十分相似的原理、途径和信号通路实施信号转导，其下游转录因子的激活和转位均相一致。

这些相似性也可以理解为：免疫系统是在漫长的进化过程中通过一次次的偶然变异累积演化而来，不是依据特定规律设计制造而成。体会到这一点，对于理解皮肤科名目繁多的疾病名称、归纳各疾病谱系（疾病群）的相似性（本质特征）会有帮助。

一、免疫器官

又称淋巴器官，分为中枢免疫器官（图4-7）和外周免疫器官（图4-4）。

（一）中枢免疫器官

淋巴细胞等免疫细胞发生和分化的场所。在胚胎早期发生，造血干细胞在中枢免疫器官内增殖、发育、分化为T细胞与B细胞。淋巴细胞在中枢免疫器官内增殖时无需抗原刺激，他们向外周免疫器官输送T细胞及B细胞。

1.胸腺

胸腺位于胸骨后方心脏和大血管之上，是T细胞的发源地。胸腺结构包括外层皮质和内层髓质，外层皮质中含有大量不成熟的T细胞，缓慢向髓质迁移并接触相应自身抗原和外来抗原，逐渐分化成熟为T细胞。T细胞在胸腺皮质内发育并表达不同的T细胞受体（TCR），如果某个T细胞亚群的TCR能特异性互补识别机体自身MHC抗原，相应的T细胞亚群就会停止分化发育（负性选择、阴性选择，negative selection）。从皮质到髓质成熟T细胞逐渐增加形成梯度，到髓质内都分化为成熟T细胞。T细胞的分化发育过程依赖中枢淋巴器官胸腺，所以叫做胸腺依赖性淋巴细胞（thymus-dependent lymphocytes，T淋巴细胞），参考图4-7B。

人类和哺乳动物胸腺从青春期开始萎缩，随年龄增长而逐渐退化、萎缩始于外层皮质，皮质消失后可保留髓质，并且胸腺内T细胞的产生和发育过程会持续终生。某些病原体如HBV在幼年时期感染容易诱导免疫耐受并转为慢性过程，而成年期感染HBV则95%以上为急性过程，很少转为慢性乙型肝炎，这一现象已为临床确认，可能与胸腺发育、退化及前述关于幼年时期接触的外来抗原视为“自己”耐受有关。一些自身免疫性皮肤病则随年龄增长而发病率增加，是否与胸腺发育、退化有关待考证。

2.骨髓

骨髓也是中枢免疫器官，是多能干细胞所在地。骨髓中多能干细胞产生T细胞前体及B细胞前体。T细胞前体迁入胸腺，分化为成熟的T细胞，最后定位于外周免疫器官，负责细胞介导免疫。B细胞前体从邻近骨板的骨内膜，逐渐迁移至骨海绵腔中央，到达静脉窦状隙，逐渐分化发育为成熟B细胞。

骨髓还兼有外周淋巴器官的功能。这是因为经抗原刺激过的B细胞，在外周淋巴组织启动二次应答后，记忆性B细胞和长寿浆细胞会进入骨髓永久居留。必要时借助血液循环，启动全身性体液免疫应答。

（二）外周免疫器官和组织

淋巴细胞等定居和发生免疫应答的场所。外周免疫器官（图4-5）主要行使三项功能：从感染部位捕获抗原；将抗原提呈给淋巴细胞以启动适应性免疫应答；在抗原清除后为抗原特异性淋巴细胞的生存和免疫记忆的维持提供必要的信号。

1.脾脏由充满血供的红髓及富含淋巴细胞的白髓组成。白髓可分成T细胞聚集的动脉周围淋巴鞘（PALS）即T细胞区和B细胞区，后者亦称初级淋巴滤泡，抗原激发后成为次级淋巴滤泡，特点为中部出现生发中心（germinal center，GC）。脾脏是T细胞和B细胞的定居地，是初次应答产生抗体的主要场所。脾细胞中B细胞约占60%，其中的边缘区B细胞属于固有类淋巴细胞的一个亚群，主要产生IgM抗体而参与对T细胞非依赖抗原的抗体应答。

2.淋巴结　属高度器官化的淋巴组织、具有输入淋巴管和输出淋巴管，并有富含B细胞的淋巴滤泡和弥散于副皮质区的T细胞区。B细胞识别抗原并与T细胞发生相互作用后出现增殖，在淋巴滤泡中形成生发中心，构成次级淋巴滤泡（图4-5B）。淋巴系统通过淋巴管收集从血管滤出的组织外液（淋巴液）并使其回归血流。因而淋巴液可将抗原或捕获抗原的免疫细胞从感染部位携带至淋巴结，如表皮内定居的朗格汉斯细胞（LC）捕获抗原后，沿淋巴管迁移回流到淋巴结内发挥抗原提呈功能，致敏相应的淋巴细胞。表皮内的朗格汉斯细胞与区域淋巴结在结构上相去甚远，但在功能上密切联系：不能把区域引流淋巴结归类为皮肤免疫系统，也不宜将LC专属于皮肤淋巴系统，因为LC还有循环更新和动态补充过程。

3.黏膜免疫系统又称黏膜相关淋巴组织（mucosaassociated lymphoid tissue，MALT），包括呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜表皮层、固有层和一些器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠集合淋巴结（即Peyer’s集合淋巴结）以及阑尾。图4-5C展示了肠相关淋巴组织（GALT）的主要结构，中央部分包括富含B细胞的滤泡、滤泡中有生发中心，滤泡周围围绕着T细胞区。在肠相关淋巴组织（GALT）靠近肠腔一侧，有一种特化的抗原转运细胞称为微皱褶细胞（M细胞）。该细胞可将肠腔中的病原体（抗原成分）转运至基底膜侧滤泡结构区。人体小肠和大肠黏膜（包括黏膜绒毛）总面积居然超过200m2，足见这是一个防止病原体入侵的重要外周免疫器官，并大量启用各种固有免疫机制和调节耐受的适应性免疫过程。

与机体其他部位免疫过程相比较，胃肠道适应性免疫也有其特点。首先，由二聚体IgA抗体介导的体液免疫为其主要形式，此类应答可使共生菌和病原体不易集落化，并难以穿越黏膜上皮屏障。第二，Th17细胞在肠道细胞免疫应答中十分活跃。第三，肠道形成了一种持续的免疫耐受机制，防止针对食物抗原和共生菌产生过强的炎症性应答。因而调节性T细胞的某些亚群，会在黏膜相关淋巴组织（MALT）中被大量激活以维持免疫耐受，其数量多于其他免疫器官。这意味着MALT发展了特定的免疫耐受机制，全方位地实施有效的免疫调节。黏膜适应性免疫的这个特点，与前面阐述的有关黏膜固有免疫的双重功能相互呼应，这些特点与黏膜系统中适应性免疫组织的解剖学构成、抗原获取、淋巴细胞归巢及分化，以及抗体向肠腔转运等一系列特征有关。相应的，评估肠道摄入食物抗原诱发的免疫反应、HPV感染肛管导致的免疫应答减弱与复发过程，值得深入探讨。

二、免疫细胞

（一）分类

1.按分化谱系分类

（1）淋巴细胞谱系：

T、B细胞及NK细胞。

（2）髓样细胞谱系：

单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和DC（限cDC，pDC属淋巴细胞谱系）。

2.按参与固有免疫还是适应性免疫分类

（1）固有免疫：

巨噬细胞、NK细胞、粒细胞、肥大细胞，属于固有类淋巴细胞的NKT细胞、γδ T细胞、B1细胞和边缘区B细胞。

（2）适应性免疫：

T细胞、B细胞和DC。

3.按抗原受体是否经基因重排而具多样性分类

（1）因重排而产生TCR/BCR受体库的细胞：

α βT细胞和B细胞。

（2）抗原受体主要由胚系基因编码而缺少多样性的细胞：

单核/巨噬细胞、NK细胞、粒细胞、DC和固有类淋巴细胞。

4.按适应性免疫中的功能分类

（1）淋巴细胞。

（2）辅助细胞（accessory cell）：包括抗原提呈细胞（APC），如DC、巨噬细胞等，表皮中的DC就是朗格汉斯细胞（LC），皮肤巨噬细胞又称为组织细胞，外周神经巨噬细胞是施万细胞。

上述分类往往相互交叉。例如B细胞既是淋巴细胞，又属APC；DC既参与固有免疫、又作为APC介导适应性免疫。另外，还有一类非专职抗原提呈细胞，其成员往往介于免疫细胞和非免疫细胞之间，如血管内皮细胞、皮肤角质形成细胞等。再次提醒，免疫系统乃漫长进程中无序突变、累积、演化成这样，并非按照以上分类原则设计而成，所以会有功能分类上的重叠。

（二）免疫细胞的再循环

离开胸腺和骨髓的成熟T、B细胞进入外周淋巴器官后，定居在特定的T细胞区和B细胞区，这是因为淋巴细胞可表达一类称为归巢受体（homing receptor）的黏附分子。而接待其定居的“巢穴”内会有微血管，其内皮细胞表面表达的相应配体称为血管地址素（addressin）。再加上多种趋化因子及其受体的表达和参与，T、B细胞和其他免疫细胞得以区分性地进入外周淋巴组织的不同区域。

需要指出的是，定居在外周淋巴器官中的淋巴细胞，需要在体内进行广泛地迁移和流动，实施再循环。此举不仅可使局部淋巴组织不断补充新的淋巴细胞，更重要的是，只有通过再循环，淋巴细胞和各种辅佐细胞才能有效地接触抗原，通过外周免疫器官中启动的免疫应答，再将应答产物输送到全身，发挥效应功能。

血液循环和淋巴液循环参与了以上免疫细胞的再循环过程。血液系统和淋巴系统之间的沟通，有赖于两个关键性结构：一是分布在外周淋巴器官中T细胞区的高内皮小静脉（HEV），其血管内皮细胞不仅表达地址素有利于成熟淋巴细胞逗留，还可供淋巴细胞穿越。如此，血流中的淋巴细胞等可通过HEV进入外周淋巴组织，再从淋巴组织汇集成淋巴液输出，进入淋巴系统循环。第二个关键性结构是胸导管，通过该结构淋巴液进入左侧锁骨下静脉，使淋巴细胞回到血液循环。这是淋巴细胞再循环的主要途径，还有淋巴细胞通过毛细血管进入组织间隙后随淋巴液进入淋巴循环，以及通过脾静脉进入血流等其他途径。

三、免疫分子

（一）以结构类型区分

1.细胞因子、趋化因子及其受体。

2.补体及其调节分子。

3.分化抗原（CD分子）。

4.黏附分子。

5.TCR、BCR和抗体分子。

6.MHC基因产物。

（二）以功能活性区分

1.参与免疫细胞发育和分化的分子。

2.参与炎症反应和固有免疫应答的分子。

3.参与抗原识别，发挥协同刺激和抑制作用的分子。

4.参与免疫细胞激活和抑制信号转导的分子。

5.参与免疫细胞凋亡和引起细胞裂解的分子。

以上分类中，涉及免疫学基本原理和关键过程的免疫分子后续详解；更多内容建议按照分类阅读相应免疫学教材或相关综述（Annual Review of Immunology/Nature Reviews Immunology/Nature Immunology/Immunity/Immunological Reviews）。部分杂志提供邮件推送通知，便于主动追踪免疫分子研究进展。