第五节　自身耐受与自身免疫

免疫系统的一个主要特征是它能够区分自身成分与非己抗原：功能上成熟的淋巴细胞仅对外来抗原进行识别与应答，但不能识别和（或）应答自身抗原，形成自身免疫耐受。

一、免疫耐受

免疫耐受指机体对抗原刺激的特异性无反应状态，亦称免疫无反应性。免疫耐受根据最初被诱发的部位，分为中枢耐受和外周耐受。前者发生于胸腺及骨髓，而后者则发生于淋巴结及其他组织。中枢耐受与外周耐受的发生机制不同，但产生的效应相似：中枢耐受是区别自身抗原与异己抗原的主要方式，外周耐受是防止免疫系统对外来抗原发生过度反应的关键。免疫耐受对于正常生理至关重要，有些免疫耐受也可产生负面影响：例如肿瘤可诱导局部微环境的外周耐受，防止被宿主免疫系统清除。

总结前述淋巴细胞谱系分化与发育过程，有以下印象：

1.中枢耐受　指在胸腺及骨髓内，自身反应性淋巴细胞克隆在发育成免疫潜能细胞之前，被清除而建立的免疫耐受。

2.自身耐受是一个主动学习、主动适应的过程，而不是遗传的特质。潜在自身反应性淋巴细胞被防止变成在功能上对自身抗原具有反应性，或在遇到自身抗原时被失活。

3.克隆选择　所有淋巴细胞在成熟过程期间都要遇到自身抗原，结果导致耐受性而不是激活，即阴性选择过程。淋巴细胞对自身抗原发生耐受性的主要机制是克隆清除（colonal deletion）与克隆无能（colonal anergy）。

4.T细胞对自身抗原耐受的机制　T细胞在胸腺内发育、经过选择过程而成熟或死亡。某些T细胞株表达的受体（TCR）能特异性识别自身MHC复合物，当这些未成熟的细胞遇到相应自身抗体时，则被清除或灭活，这个过程就是阴性选择；而那些表达不识别自身抗原TCR的细胞株则被保存下来，称为阳性选择。某些弱自身反应性T细胞分化成天然调节性T细胞（nTreg）。

5.B细胞对自身抗原耐受的机制　B细胞在骨髓内发育，其最初表达的抗原受体是IgM。IgM+B细胞株与相应自身抗原的识别结合，导致相应克隆清除或克隆无能（阴性选择）；在骨髓内未遇到相应自身抗原的B细胞株继续发育成熟、表达IgM与IgD，并进入外周淋巴组织，成为BCR库。IgM+、IgD+B细胞与抗原的相互作用引起体液免疫应答。据认为，B细胞表面的IgM释放致死性或抑制性信号（阴性选择），而IgD则发放刺激信号促进存活、成熟。

6.外周耐受　指在T细胞与B细胞成熟后，进入外周组织及淋巴结，遇到自身或外源性抗原而产生的免疫耐受。外周耐受的发生机制主要涉及三种过程：

（1）克隆无能：某些情况下，尽管T细胞或B细胞表达特异性识别抗原的受体（TCR或BCR），但对抗原不能发生免疫应答，例如缺乏B7协同刺激分子时T细胞不能活化，而缺乏Th细胞时B细胞不能活化。

（2）活化诱导的细胞死亡（action-induced cell death，AICD）：T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间经Fas L/Fas通路而使自身反应性T细胞、B细胞发生凋亡，抑制过度活化的免疫细胞，维持自稳态。

（3）调节性T细胞（Treg）： Treg细胞表型特征为CD4+CD25+Foxp3+，分两种类型：胸腺来源的天然调节性T细胞（nTreg）和胸腺外来源的可诱导调节性T细胞（iTreg）。Treg诱导外周耐受可能与TGF-β、IL-10等细胞因子有关。

二、自身免疫

自身免疫（autoimmunity）指机体因丧失自身耐受性而导致对机体自身抗原的免疫反应，由此而引起的疾病即称为自身免疫病（autoimmune disease）。

（一）发生机制

一般认为三种情况下可发生自身免疫：

1.自身抗原结构的改变

某些外界刺激如紫外线、化学物质、药物、病毒感染等可引起自身组织抗原结构的改变，导致自身抗体的产生。

2.隐蔽抗原的释放

隐蔽抗原是指机体内某些与免疫系统在解剖位置上处于隔绝部位的抗原成分，如前述眼晶状体、甲状腺、精子等。输精管结扎后可形成抗自身精子的抗体，眼球损伤则可发生交感性眼炎。

3.交叉抗原

某些细菌和病毒的抗原与人体某种组织抗原结构相同，有共同抗原性，因此在感染这些细菌或病毒后，机体针对细菌或病毒抗原所产生的抗体和致敏淋巴细胞，对自身的有关组织也可发生免疫反应，如猩红热病原体溶血性链球菌与肾小球肾炎。

（二）自身免疫病的基本特征

1.患者血液中常可检出高滴度的自身抗体和（或）自身组织发生反应的致敏淋巴细胞。

2.通过输入患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移。

3.可用实验动物复制出相似病理模型。

4.病情与抗体滴度密切相关。

5.病情常反复发作，迁延不愈。

（三）皮肤科常见的自身免疫病

血清中可检出特异性自身抗体的皮肤科疾患包括SLE、干燥综合征、系统性硬皮病、皮肌炎、重叠综合征、混合结缔组织病、天疱疮、类天疱疮、妊娠疱疹、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、多形红斑、多血管炎、肉芽肿病、白癜风、斑秃等。

三、自身抗体

结缔组织病患者体液内含有针对细胞核与胞浆抗原的自身抗体。这些自身抗体尤其抗核抗体可以作为临床诊断、鉴别诊断以及疗效观察的重要指标，总结各类自身抗体与相应临床疾病的关系如图4-13。

（杨德刚）