第一节　遗传方式与风险评估

（一）神经遗传病的遗传方式

神经遗传病是以神经系统受累为主要表现的遗传病，包括单基因病、多基因病、染色体病及线粒体病等。

1.单基因病

人类体细胞核中的染色体是成对的，染色体上的基因也是成对的。由一个或一对等位基因突变所导致的遗传病称为单基因病。单基因病符合孟德尔遗传定律，亦称孟德尔遗传病。单基因病系谱图（pedigree）的绘制，是医学遗传学最基本的知识。如图2-1-1。

（1）常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）：

常染色体显性遗传病的致病基因位于常染色体上，称为显性基因。

典型的常染色体显性遗传病系谱图特征为：①家族中每一代均可能出现患者，在连续世代中呈垂直分布；②家族中健康成员的子代中不会有患者出现；③遗传无性别差异，男女患病概率相同。常见的神经系统常染色体显性遗传病有脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）等。

由于基因突变及其表达受到多种复杂因素的影响，常染色体显性遗传病在临床常表现为以下形式。

1）完全显性（pure dominance）：

杂合子患者和纯合子患者都表现出相同的临床表型，如HD。

2）不完全显性（incomplete dominance）：

杂合子患者临床表型与纯合子患者临床表型不一样，大部分常染色体显性遗传病都属于不完全显性，纯合子患者临床表型明显重于杂合子患者且发病年龄提前。

3）共显性（codominance）：

指一对等位基因，彼此没有显性和隐性的区别，杂合状态时都能表达并且显示出不同的临床表型。

4）外显不全（incomplete penetrance）：

含显性致病基因突变的个体未显示出临床表型，如裂手裂足畸形仅约70%的致病突变携带个体出现临床表型。

5）表现度变异（variable expressivity）：

含致病突变的个体显示出差异的临床表型，如Ⅰ型神经纤维瘤病，同一家系内携带致病突变的不同个体可分别出现轻微表型和非常严重的表型。

6）延迟显性（delayed dominance）：

指某些常染色体显性遗传病的杂合子患者，到一定的年龄后才发病，如SCA、HD的杂合子多于30~40岁以后发病。

7）遗传早现（anticipation）：

指遗传病在连续几代的传递过程中，发病年龄逐代提前且病情逐代加重的现象，主要见于由动态突变导致的疾病中。

8）新生突变（de novo mutation）：

典型常染色体显性遗传家系表现为患者的父母之一为患者，而有些显性遗传家系患者的父母并非患者，可能是由于亲代生殖细胞突变并传递给子代所致，这种突变称为新生突变。

此外，由于环境因素等影响，存在拟表型（phenocopy），或称表型模拟，是指某些营养或环境因素的作用使得个体恰好产生了与某一特定基因的表型相同或相近的表型，其是由环境因素所致，不会传递给后代。

（2）常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）：

常染色体隐性遗传病的致病基因位于常染色体上，称为隐性基因，杂合子为携带者不发病，纯合子才发病。

典型的常染色体隐性遗传病系谱图特征为：①患者的父母及其子女通常不发病，而有同胞患病；②多见于父母有血缘关系者，如近亲结婚（consanguineous marriage）（3代以内有共同祖先的个体结婚）；③大多数情况下，男女患病概率相同。常见的神经系统常染色体隐性遗传病有苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）、肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）等。

由具有生育能力的常染色体隐性遗传病纯合子患者与杂合子婚配，可以出现类似常染色体显性遗传病的遗传谱系，即子女患病的概率是1/2，且男女患病概率均等，这种情况称为假显性遗传（pseudo-dominant inheritance）。假显性遗传家系的先证者父母通常为近亲结婚，且患者通常只能连续出现两代。

（3）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance）：

X连锁显性遗传病的致病基因位于X染色体上，杂合子或纯合子均可发病，但是男性患者病情一般比女性患者重。

典型的X连锁显性遗传病系谱图特征为：①男女均可患病，但男性患者病情一般比女性患者重；②男性患者与正常女性婚配生育的子代中，所有男性均正常，但所有女性均患病；③女性患者与正常男性婚配生育的子代中，男女患病均可出现。常见的神经系统X连锁显性遗传病有腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）等。

由于女性X染色体失活（X chromosome inactivation）的生理过程存在（女性体内细胞随机出现1条X染色体失活），X连锁显性遗传还存在一些特殊的影响因素，如女性携带的基因突变（杂合子）可位于失活的X染色体上，故X连锁显性遗传女性患者的症状通常较轻。另外，某些X连锁显性遗传病几乎仅见女性发病，原因在于男性患者在出生前即致死，如雷特综合征（Rett symdrome），或半合子男性不表现出临床症状，如X连锁显性遗传癫痫综合征或智力发育障碍综合征。

人类X染色体和Y染色体的长臂端部及短臂远端有高度同源的DNA序列片段，在这个区域内可发生减数分裂配对和染色体互换，称为假常染色体区（psedoautosomal region）；位于假常染色体区的基因突变所致的遗传病称为假常染色体遗传（psedoautosomal inheritance）。假常染色体遗传可出现类似常染色体遗传的男-男遗传现象，如软骨生成障碍（dyschondrosteosis）表现为假常染色体显性遗传。

（4）X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）：

X连锁隐性遗传病的致病基因位于X染色体上，杂合子不发病，纯合子发病。

典型的X连锁隐性遗传病系谱图特征为：①男性发病率远高于女性；②男性患者的致病基因遗传自母亲，并只能遗传给女儿，女儿是携带致病基因的杂合子；③杂合子的女性在大多数情况下不患病，部分女性杂合子可能表现出不同程度的临床表型。常见的神经系统X连锁隐性遗传病有进行性假肥大性肌营养不良（Duchenne/Becker muscular dystrophy，DMD/BMD）、肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。

X连锁隐性遗传病致病基因突变的女性携带者（杂合子）出现或轻或重的临床症状，这种现象称为显示杂合子（manifesting heterozygote）。女性杂合子是否为显示杂合子取决于X染色体失活的情况，如大部分细胞正常的X染色体失活，而携带致病基因突变的X染色体有活性则可能表现出疾病的征兆和症状，这种现象称为偏移性X染色体失活（skewed X chromosome inactivation）。一般情况下，失活的X染色体总是携带致病基因突变；同时，致病基因突变位于非失活X染色体上的细胞失去了存活和增殖的优势；因此女性杂合子出现疾病的征兆和症状少见。

（5）Y连锁遗传（Y-linked inheritance）：

Y连锁遗传病致病基因位于Y染色体上，呈男性遗传。位于Y染色体上的基因较少，迄今只发现几十种，其中大多数与睾丸形成和性别分化有密切关系，如睾丸决定因子（SRY）基因、无精子因子（AZF）基因等。Y连锁遗传病非常少见。

（6）特殊形式：

单基因病还有一些特殊状况，包括与性别相关的遗传、基因组印迹（genomic imprinting）相关遗传和嵌合型遗传（mosaic inheritance）等。

与性别相关的遗传是指位于常染色体上的单基因遗传病表型与性别相关，包括从性遗传（sex-influenced inheritance）和限性遗传（sex-limited inheritance）。从性遗传是指某些常染色体显性遗传病中，不同性别的杂合子表现程度不同，如早秃现象即使在纯合突变的女性也不比杂合突变的男性严重，杂合突变的女性基本不早秃；限性遗传是指某疾病致病突变可在两种性别中都存在，但只在某种性别中表现出相应的症状，如子宫阴道积水症。

基因组印迹相关遗传是指在某些单基因病中，致病突变来源父系或母系，与患者发病年龄、病情严重程度相关，如强直性肌营养不良症（myotonic dystrophy，DM），致病突变来自母系时，患者发病年龄早且病情严重；如亨廷顿病（HD），致病突变来自父系时，患者发病年龄相对较早。

如果一对表型正常的夫妇有1个以上具有显性遗传的子女，这对夫妇可能是由于生殖细胞发生了嵌合突变并传递给后代，称嵌合型遗传。

2.多基因病（polygenic disease）

与单基因病不同的是，多基因病不符合孟德尔遗传规律。多基因病通常是由一个主效基因（major gene）与其他基因共同作用，或由多个微效基因（minor gene）共同作用致病。因此，同样的疾病不同的个体由于可能涉及的相关基因的数目不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的差异，且表现出家族聚集现象。在多基因病中，若干作用微小但有累积效应的相关基因构成了个体患某种疾病的遗传因素，由遗传因素决定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）；而由遗传因素与环境因素共同作用并决定个体是否易于患病的可能性称为易患性（liability）。当个体的易患性达到一定限度时就要患病，这种由易患性决定的多基因病的发病最低限度称为发病阈值。遗传度（heritability）是指在疾病发生中，遗传因素所起作用的大小。

神经系统多基因病的病种远远不及单基因病种多，但多基因病患者数量远远超过单基因病。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、癫痫（epilepsy）、偏头痛（migraine）等是常见的神经系统多基因病。

3.染色体病

染色体病是指染色体数目或结构异常引起的疾病。染色体数目畸变分为整倍体畸变和非整倍体畸变；染色体结构异常主要有缺失、倒位、易位、重复、插入、环状染色体、等臂染色体和双着丝粒染色体等。染色体发生数目异常或结构畸变，都将导致对应区域基因的增加或缺失，或打破原有基因间的排列顺序。染色体异常往往表现为具有多种症状的综合征，包括多发畸形、生长发育迟缓、智力低下等，大部分染色体畸变还将导致胎儿死产或流产。外表正常的染色体异常携带者，他们所携带的异常染色体是造成子代流产、死胎、新生儿死亡及先天畸形的重要原因。目前已发现的人类染色体数目和结构畸变10 000多种，已确定或已描述过的综合征约100多种。神经系统中常见的染色体病有唐氏综合征（Down syndrome）等。

基因组结构重排导致的染色体微缺失（microdeletion）/微重复（microduplication）而引起的综合征称为基因组病，这种染色体变异由于一系列常规染色体检查无法识别而有别于染色体病的染色体数目与结构变异。基因组病的染色体变异根据基因组结构重排所涉及的基因数目差异，临床上可区分出累及多个基因的邻接基因综合征与累及单一基因的综合征。

4.线粒体病（mitochondrial disease）

核DNA（nDNA）或线粒体DNA（mtDNA）基因突变引起的线粒体呼吸链功能异常，导致ATP合成障碍、能量来源不足的一类疾病，称为线粒体病；前者以常染色体显性或隐性方式遗传，后者由于线粒体位于细胞质内，只能由母亲通过卵细胞的胞质将线粒体DNA传递给后代（父亲精子含的线粒体无法进入受精卵，故不能由父亲传递给后代），表现为母系遗传（maternal inheritance）。胚胎发育过程中细胞进行有丝分裂时，每个线粒体的mtDNA进行复制，然后随机分配到新合成的线粒体中，再随机分布到子细胞中，这个过程称复制分离（replicative segregation），因此子细胞具有不同比例的突变型mtDNA，由于野生型和突变型mtDNA的比例是决定细胞或组织是否出现受损的表型及严重程度的重要因素，这导致了不同的组织或患者间表现出显著的变异性。神经系统常见的线粒体病有莱伯遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）、线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）等。

5.体细胞遗传病（somatic cell genetic disease）

体细胞遗传病是体细胞中遗传物质发生改变导致的疾病，一般并不向后代传递。常见的体细胞遗传病，如肿瘤，体细胞中遗传物质突变是肿瘤发生的直接原因，是多种遗传性状改变的结果。此外，有些先天畸形亦属此类。

（二）神经遗传病的风险评估

随着人类对遗传病认识的深入和遗传病筛查的开展，遗传病的风险评估（risk assessment）得到了关注。遗传病的风险评估是通过医学手段检测遗传物质的变异，结合遗传咨询，对遗传病的发生或再发风险进行评估的过程。遗传病的风险评估有助于患者及其家属对所患疾病及其再发风险的认识，从而避免遗传病发生或对遗传病风险进行有效管理。

1.单基因病的再发风险评估

（1）单基因病：

遵循孟德尔遗传定律，在亲代基因型明确的情况下，单基因病的遗传风险可以按照孟德尔遗传比率进行计算。

1）常染色体显性遗传病：

纯合子患者多发病早，病情重，甚至在成年前死亡，因此能结婚并生育子代的患者通常为杂合子；若父母一方为患者，子代的发病率为50%，若父母均为患者，则子代的发病率为75%。

2）常染色体隐性遗传病：

患者均为纯合子，若表型均正常的父母生育一患儿，则该父母均为杂合子，其子代的再发风险为25%；如果父母一方为患者，一方为杂合子，则子代的发病率为50%；如果父母一方为患者，一方为野生纯合子，则子代为杂合子不发病。

3）X连锁显性遗传病：

发病风险存在性别差异；女性患者的子代患病风险不论男女均为50%；男性患者的女儿均患病，其儿子正常；父母双方均为患者时，女儿均会发病，而儿子发病风险为50%。

4）X连锁隐性遗传病：

如果父亲正常，母亲为患者，儿子发病风险为100%；如果父亲正常，母亲为杂合子，儿子发病风险为50%；如果父亲为患者，母亲为杂合子，则儿女发病风险均为50%。

（2）贝叶斯（Bayes）分析方法：

当亲代基因型未确定时，应用贝叶斯分析方法，结合疾病的孟德尔遗传比率和患者在家系中的具体发病情况，能够得到更为准确的遗传病发病风险。

贝叶斯法计算发病风险的步骤：①根据疾病的遗传方式及孟德尔遗传比率得到个体A的基因型概率，即前概率（prior probability），假设A为携带者的前概率为P，那么非携带者的前概率就为（1-P）；②根据家系中成员之间的亲缘关系及其发病情况等已知条件，分别算出A为携带者或非携带者的条件概率（conditional probability），假设A为携带者的条件概率为X，非携带者的条件概率为Y；③将前概率与条件概率相乘得到联合概率（joint probability），A为携带者的联合概率是P×X，非携带者的联合概率为（1-P）×Y；④分别以两种不同基因携带状况下的联合概率为分子，两种联合概率之和为分母，最后算出相应的后概率（posterior probability），即A为携带者的后概率是P×X/［P×X+（1-P）×Y］，而非携带者的后概率是（1-P）×Y/［P×X+（1-P）×Y］，以此为据，再计算其他个体的发病风险率。由于后概率综合了各种已知条件，故准确性高。见表2-1-1。

常染色体显性遗传病的风险评估举例：受评估者今年40岁，健康无病，其父亲已故，是亨廷顿病（HD）杂合子患者，其母亲表型正常。已知HD杂合子患者在40岁时外显率为70%，试求受评估者携带HD基因的风险。

根据孟德尔遗传规律，常染色体显性遗传病家系中，父母一方是杂合子，另一方正常，则子女患病的概率为1/2；若父母双方都是杂合子，子女患病的概率为3/4，其中l/3为纯合子患者，病情严重。本HD家系中，受评估者父亲是HD杂合子患者，受评估者是HD杂合子的概率是1/2。

按照贝叶斯分析，首先计算受评估者是HD杂合子的概率。受评估者的基因型是Aa或aa的前概率均是1/2，患者已经40岁，是Aa且未发病的条件概率是3/10，是aa且不发病的条件概率是1，那么联合概率分别是3/20和1/2，后概率则分别是3/13和10/13。因此，受评估者是HD杂合子的概率为3/13，远低于按照孟德尔遗传比率计算出的1/2。见表2-1-2。

2.多基因病的再发风险评估

多基因病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，由于发病风险与多种因素有关，而这些因素之间的关系复杂，因此通常只能依据遗传流行病学调研得到的群体患病率和先证者各级亲属患病率等经验危险率（empiric risk）来计算其发病风险。

多基因病发病风险的高低与下列因素有关。①群体发病率：常见病的亲属患病率较高，少见病较低；②亲缘关系：亲缘关系越密切，其发病风险也越高；③家系中已患病人数：患病人数越多，发病风险也相对越高；④遗传度：遗传度越高，再生子女的发病率也越大。此外，发病风险还与先证者的性别、病情严重程度等因素有关。

3.染色体病的再发风险评估

染色体病一般都比较严重，患者难以存活到生育年龄，或因各种原因无法结婚，或婚后不能生育。染色体畸变主要发生在亲代生殖细胞的形成过程中，再发风险一般为群体发生率。但如果夫妇一方为嵌合型染色体病患者或为染色体平衡易位携带者时，子代就有较高的再发风险。大多数三体综合征的发生与孕妇的年龄呈正相关，尤其在孕妇年龄超过35岁时，这种风险显著升高。

4.基因组病的再发风险评估

基因组病通常发病率较低，多呈常染色体显性遗传，一般为新发生突变；因此理论上同胞的再发风险与群体发病率相似。通常基因组病患者难以结婚生子，但如果生育后代，其再发风险最高可达50%。另外，有些基因组病患者的双亲之一虽为突变杂合子，但缺乏临床症状，可能与外显不全或表现度变异有关，这种情况加大了遗传咨询中再发风险评估的难度。

5.线粒体病的再发风险评估

nDNA突变引起的常染色体遗传线粒体病遵循单基因病的遗传模式，因此其再发风险评估与单基因病相同。mtDNA突变所致线粒体病再发风险与突变类型、突变线粒体比例、性别、nDNA修饰基因、线粒体基因组单倍型背景及一些环境因素等相关；因此往往难以推定准确数值，但具有一些基本规律：线粒体DNA突变往往是母亲配子发生中新出现的突变，母亲其他组织中的线粒体DNA正常故不患病；患者同胞的再发风险很低；男性患者的后代一般无风险，女性患者后代均有获得突变线粒体的风险。

（唐北沙）