第二节　损伤

细胞和组织受到的有害刺激因子作用超过其适应能力时，受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤（injury）。损伤的方式和结果不仅取决于引起损伤的性质、持续时间和强度，还取决于受损的细胞种类、所处状态、适应性和遗传性等。细胞损伤程度较轻时（如细胞变性），在病因解除后即可恢复；若损伤程度较重，可引起组织细胞的死亡（即坏死）。

一、细胞和组织损伤的原因

引起细胞组织损伤的原因可以分为外部致病因素、内部致病因素以及社会心理因素等。外部致病因素包含生物性、理化性和营养性等；内部致病因素包含免疫、神经内分泌、遗传变异、先天性以及年龄性别等；社会心理因素包含社会、心理、精神、行为和医源性等因素。

此外，运动常引发各种损伤。锻炼者在参加体育锻炼过程中常由于缺乏必要的运动损伤常识，运动前准备不充分、运动负荷过大、身心状态不佳、场地和服装等选择不合适等原因造成一些骨骼损伤、内脏损伤、感觉器官损伤和软组织损伤等。身体健康需要运动，但运动需要适度。适度运动可以通过挤压关节液，促进软骨新陈代谢，预防和减轻软骨退行性改变和骨质增生；过度运动则会引发滑膜充血、水肿、液体渗出等炎症反应，引起关节肿胀疼痛。此外，短时间内的高强度运动会加速血液循环，当血液循环超过人体骨骼肌耐受范围后，就会产生肌肉缺血，从而导致肌肉溶解，短时间内高强度的局部缺血将使细胞难以恢复；过度运动可能还会造成肾衰竭，其中缺血性急性肾衰竭是由于有效循环血量不足，肾脏血管收缩而引起的。过度运动所造成的肾小管腔的阻塞、肾小管上皮细胞组织损伤，都会带来肾脏损伤。因此，锻炼者进行运动时要根据专业运动康复师的指导，选择适合自己的运动。

（一）缺血缺氧

缺血缺氧是导致细胞和组织损伤的常见原因之一。氧是细胞维持生命活动和功能不可缺少的要素。缺氧会破坏细胞的有氧呼吸，损害线粒体的氧化磷酸化过程，使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的产生减少甚至停止，从而引起一系列改变。缺血是局部缺氧的常见原因。例如，心肌缺血10～15min，其损伤可恢复；如缺血1h以上，则会发生不可恢复性的坏死。全身缺血常见于高山缺氧、呼吸功能障碍、一氧化碳中毒、氯化物中毒等情况。由于心肺功能衰竭使动脉血氧合不足，或贫血和一氧化碳中毒使血液携氧能力下降，或血管阻塞使血液供应量下降，均可导致细胞和组织内氧气及营养供应减少，引起细胞组织结构破坏及功能丧失。

（二）生物性因素

一些病原生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、衣原体、真菌、原虫和蠕虫等侵入人体生长繁殖，诱发变态反应，释放内、外毒素和分泌某些酶，破坏细胞和组织的结构与功能。

（三）理化性因素

当环境中各种物理性因素超过机体耐受时可使细胞发生损伤，如高温、高辐射可以造成中暑、烫伤或辐射损伤；强大的电流冲击造成电击伤；机械力破坏引起创伤、骨折等。

（四）化学性因素

一些外源性物质化学性因素，如强酸、强碱、铅、汞等无机物，有机磷、氰化物等有机毒物，蛇毒等生物性毒素，以及一些内源性物质，如细胞坏死的分解产物，尿素、自由基等代谢产物等，都可引起细胞组织发生损伤性变化。

（五）营养因素

营养不良，如维生素缺乏、微量元素缺乏可引起细胞损伤。营养过剩，如脂肪过多摄入，与动脉粥样硬化的发生密切相关。对于运动员来说，营养素需要量较大，如果仅摄入一般膳食，会造成营养素缺乏而降低运动表现。例如，糖摄入不足会导致运动中出现低血糖，甚至发生中枢性疲劳；蛋白质摄入不足会引起运动中肌肉蛋白丢失较多，形成负氮平衡；运动时大量出汗，未及时补充水、电解质会造成水、电解质紊乱（即微循环紊乱），甚至发生热衰竭等。

（六）社会心理因素

冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、消化性溃疡和某些肿瘤等，都与社会心理因素密切相关，且属于身心疾病范畴；一些因卫生服务不当引起的医源性伤害，如医院获得性感染和药源性感染等也会损伤机体健康。对于运动员来说，一些不良的外界因子刺激，如运动场地、设备等不适应，缺乏适宜的运动心理准备，长期处于脆弱和恐惧心态，运动性心理疲劳等会通过影响运动员的心理状态而影响运动状态，注意力分散往往容易造成运动损伤。

（七）免疫反应

免疫反应是机体的防御功能，本身具有保护机体免患疾病的积极意义和作用。但在一定条件下，免疫反应的结果也可能造成机体和组织的损伤，如各种变态反应、自身免疫病。机体组织细胞对某些抗原刺激反应过度时，可引起变态反应或超敏感应，如支气管哮喘和过敏性休克；自身抗原可引起组织损伤，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎等；免疫缺陷病如获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），可引起淋巴细胞破坏和免疫功能受损。

（八）遗传因素

遗传缺陷引起的细胞损伤十分常见。遗传既可引起器官发育异常（如唐氏综合征），又可引起分子水平异常（如镰状细胞贫血）。此外，一些遗传性的致病因素也可导致细胞组织损伤，如血友病和急性溶血性贫血等，由基因突变或染色体变异直接引起子代遗传病，还有一些是遗传物质缺陷使得子代获得某些疾病的遗传易感性。

（九）神经内分泌因素

神经内分泌因素同样对机体生理功能产生影响，如糖尿病胰岛素分泌不足时，全身尤其是皮下组织易伴发细菌感染，迷走神经长期过度兴奋与原发性高血压病以及溃疡病相关。

二、细胞和组织损伤的发生机制

细胞和组织损伤机制主要体现在以下方面：细胞膜损伤、线粒体损伤、活性氧类物质损伤、脂质内游离钙损伤、缺血缺氧性损伤、化学性损伤以及遗传变异，它们互相作用、互为因果，导致细胞损伤的发生与发展。

（一）细胞膜破坏

细胞膜破坏是细胞损伤，特别是细胞不可逆性损伤的关键环节。机械力的直接作用、酶性溶解、缺氧、活性氧类物质、细菌毒素、病毒蛋白、补体成分、化学损伤等都可破坏细胞膜结构的完整性和通透性，影响细胞膜的信息和物质交换、免疫应答、细胞分裂与分化等功能。

（二）活性氧类物质损伤

活性氧类物质（active oxygen species，AOS）又称反应性氧类物质（reactive oxygen species，ROS），包括处于自由基状态的氧［如超氧自由基和羟自由基（OH·）］以及不属于自由基的过氧化氢（H₂O₂）。自由基（free radicals）是原子最外层偶数电子失去一个电子后形成的具有强氧化活性的基团。细胞内同时存在生成AOS的体系和拮抗其生成的抗氧化剂体系。正常小量生成的AOS，会被超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶及维生素E等细胞内外抗氧化剂清除。在缺氧、缺血、细胞吞噬、化学性放射性损伤、炎症以及老化等的氧化还原过程中，AOS生成增多，脂质、蛋白质和DNA过氧化，分别引起膜相结构脂质双层稳定性下降，DNA单链破坏与断裂，促进含硫蛋白质相互交联，并可直接导致多肽破裂。AOS的强氧化作用是细胞损伤的基本环节。

（三）线粒体损伤

线粒体是胞内氧化磷酸化和ATP产生的主要场所，还参与细胞生长分化、信息传递和细胞凋亡等过程。线粒体损伤后，线粒体发生肿胀、空泡化，线粒体嵴变短、稀疏甚至消失。线粒体ATP合成下降、消耗增多，致使细胞膜钠泵和钙泵功能障碍，跨膜转运蛋白和脂质合成下降，磷脂脱酰基及再酰基化停滞。线粒体损伤可启动细胞凋亡过程，当线粒体氧化磷酸化中止，细胞产生酸中毒，最终导致细胞坏死。线粒体损伤是细胞不可逆性损伤的重要早期标志。运动型骨骼肌损伤的发生与骨骼肌细胞内线粒体功能改变有极为密切的关系，目前研究热点为大负荷和/或长时间运动诱导线粒体功能障碍，包括ROS产生、能量代谢紊乱、线粒体通透性转换孔道开放、线粒体基质Ca²⁺超载、凋亡前体蛋白的释放等。但也有研究发现，在增龄性骨骼肌流失的不同时期，先后出现线粒体膜电位下降、DNA氧化损伤加剧、ROS产率增加。65%～75%最大强度的耐力运动提高了老龄小鼠骨骼肌的线粒体膜电位，表明耐力运动对老龄小鼠维持线粒体功能，防止肌细胞凋亡有重要意义，但也有可能加剧DNA损伤。

（四）细胞质内高游离钙损伤

磷脂、蛋白质、ATP和DNA等会被细胞质内磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解，此过程需要游离钙的活化。正常时，细胞内游离钙与钙转运蛋白结合贮存于内质网、线粒体等处的钙库内，细胞质处于低游离钙状态。细胞膜ATP钙泵和钙离子通道参与细胞质内低游离钙浓度的调节。细胞缺氧、中毒时，ATP减少，钙钠交换蛋白直接或间接被激活，细胞内游离钙继发增多，促进上述酶类活化而损伤细胞。细胞内钙浓度往往与细胞结构和功能损伤程度呈正相关，大量钙的流入导致细胞内高游离钙增多（钙超载）是许多因素损伤细胞的终末环节，并且是细胞死亡最终形态学变化的潜在介导者。

（五）缺氧损伤

缺氧（hypoxia）是指细胞不能获得足够的氧或氧利用障碍，按其原因可分为：①低张性缺氧，空气中氧分压低或气道外呼吸障碍；②血液性缺氧，血红蛋白质和量的异常；③循环性缺氧，心肺功能衰竭或局部性缺血；④组织性缺氧，线粒体生物氧化特别是氧化磷酸化等内呼吸功能障碍等。细胞缺氧会导致线粒体氧化磷酸化受抑，ATP形成减少，细胞膜钠-钾泵、钙泵功能低下，细胞质内蛋白质合成和脂肪运出障碍，无氧糖酵解增强，造成细胞酸中毒，溶酶体膜破裂，DNA链受损。缺氧还使活性氧类物质增多，引起脂质崩解和细胞骨架破坏。轻度短暂缺氧可使细胞水肿和脂肪变，重度持续缺氧可引发细胞坏死。在一些情况下，缺血后血流恢复会引起存活组织过氧化，反而加剧组织损伤，称为缺血再灌注损伤。运动缺氧是指在运动过程中出现的系列缺氧状态，最明显的表现为气喘、头晕乏力、肌肉酸痛等。在运动过程中，由于呼吸、心跳加速，血液循环加快，如果肺活量小就容易造成缺氧，机体摄氧量满足不了运动需氧量，造成体内源氧的亏欠称为氧亏（oxygen deficit）。运动结束后，肌肉活动虽然停止，但机体的摄氧量并不能立即恢复到运动前相对安静的水平。当锻炼者进行的运动非常剧烈，或急速爆发，如举重、百米冲刺、摔跤等时机体在瞬间需要大量的能量，而在正常情况下，有氧代谢不能满足身体此时的需求，于是糖进行无氧代谢，以迅速产生大量能量。这种状态下的运动就是无氧运动。由于速度过快及爆发力过猛，人体内的糖分来不及经过氧化分解，而不得不依靠“无氧供能”。这种运动会在体内产生过多的乳酸，导致肌肉疲劳不能持久，运动后感到肌肉酸痛、呼吸急促，因此这一方面是对机体不利的。

有研究显示，高原训练可以提高运动员的比赛成绩。运动员进行高原训练时会受到两方面的缺氧刺激，一方面是由于大量运动训练所导致的缺氧，另一方面是高原本来空气稀薄，人体缺氧刺激身体产生强烈应激反应而充分调动人体潜能，增强无氧耐受力。高原训练可以提高运动员肺通气量等指标，增强呼吸肌力量，使其即使处于低氧状况下，摄取的氧也能满足身体细胞需求；高原训练可以刺激骨髓加速分化出更多的红细胞，提高血液运输氧的效率；高原训练可以提高骨骼肌有氧代谢能力。许多短跑和力量项目运动员到高原进行训练，目的是在空气较稀薄的环境中跑得更快和跳得更远。许多长距离运动选手到高原缺氧状态下训练，是为了返回平原后，在氧气充足的环境中，提高运动成绩。但是，如果运动员在高原生活和训练的时间过长，则随着高原训练强度的降低，也许破坏作用会超过心血管的积极性适应。

（六）化学性损伤

许多化学物质（包括药物）可造成细胞损伤。化学性损伤可为全身性或局部性两种类型，前者如氯化物中毒，后者如接触强酸、强碱对皮肤黏膜的直接损伤。一些化学物质的作用有器官特异性，如CCl₄引起肝损伤。化学性损伤的途径有：①化学物本身具有直接细胞毒作用。例如，氰化物能迅速封闭线粒体的细胞色素氧化酶系统而致猝死；氯化汞中毒时，汞与细胞膜含疏蛋白结合而损害ATP酶依赖性膜转运功能；化学性抗肿瘤药物和抗生素也可通过类似的直接作用伤及细胞。②代谢产物对靶细胞的细胞毒作用。肝、肾、骨髓、心肌常是毒性代谢产物的靶器官，如CCl₄本身并无活性，其在肝细胞被转化为毒性自由基（·CCl₃）后，便可引起滑面内质网肿胀，脂肪代谢障碍。③诱发变态反应等免疫损伤，如青霉素引发Ⅰ型变态反应。④诱发DNA损伤（见下遗传变异）。化学物质和药物的剂量、作用时间、吸收蓄积和代谢排出的部位以及代谢速度的个体差异等分别影响化学性损伤的程度、速度与部位。

（七）遗传变异

化学物质和药物、病毒、射线等均可损伤核内DNA，诱发基因突变和染色体畸变，使细胞发生遗传变异（genetic variation）。这些损伤可通过引起结构蛋白合成低下，使细胞缺乏生命必需的蛋白质；阻止重要功能细胞核分裂；合成异常生长调节蛋白；引发先天性或后天性酶合成障碍等环节，使细胞因缺乏生命必需的代谢机制而发生死亡。

三、细胞可逆性损伤——变性

细胞可逆性损伤（reversible injury）的形态学变化称为变性（degeneration），实质细胞或细胞间质受损伤后，由于代谢障碍，使细胞内或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积现象。当细胞内正常或异常物质产生过多或产生速度过快，细胞组织代谢、清除转运利用机制相对减弱，使其积聚在细胞器、细胞质、细胞核或细胞间质中，从而造成蓄积。可逆性损伤分为细胞水肿、脂肪变性、玻璃样变性、黏液样变性、淀粉样变性以及病理性色素沉着。通常情况下，当细胞中水过度蓄积时，细胞发生水肿变性；当细胞中甘油三酯过度蓄积时，细胞发生脂肪变性；当细胞中蛋白质过度蓄积时，细胞发生玻璃样变性。当去除造成损伤的有害刺激时，细胞水肿、脂肪变性等大多数损伤可以恢复正常。

（一）细胞水肿

细胞水肿（cellular swelling）或称为水变性（hydropic degeneration），常是细胞损伤中最早出现的改变，起因于细胞容积和细胞质离子度调节功能下降。

1.细胞水肿机制

其机制为线粒体受损，导致ATP生成减少，再导致细胞膜钠钾泵功能障碍，进一步导致细胞内钠离子和水过多积聚。之后，无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核苷酸等代谢产物蓄积，可增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿，导致细胞内液增多。凡是能引起细胞液体和离子内稳态变化的损害都可导致细胞水肿，常发生于缺氧、感染、中毒、高热时肝、肾、心等器官的实质细胞。

2.细胞水肿的病理变化

病变初期，细胞线粒体和内质网变得肿胀，形成光镜下可见的细胞质内红染细颗粒状物。若水、钠进一步积累，则细胞肿大明显，细胞质高度疏松，呈空泡状，细胞核也可胀破，细胞质膜表面出现囊泡，微绒毛变形消失，其极期称为气球样变，如病毒性肝炎时发生的肝细胞气球样变（图2-13）。大体观，组织器官体积增大，色泽混浊，似开水烫过；切面隆起，边缘外翻（图2-14）。

（二）脂肪变性

脂肪变性（steatosis）是指甘油三酯蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，通常表现为在变性的细胞质内，出现大小不等的球形脂滴为特征的一种变性。在常规染色中可见脂肪被溶解留下空泡，多发于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞和骨骼肌细胞等，与感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖相关。

1.脂肪变性的病理变化

肉眼观察：脂肪变性常发生于心、肝、肾等实质器官。病变器官微肿大，呈淡黄色，质地柔软，有滑腻感，切开时有油脂附着于刀面。光镜观察：可见病变的细胞内，充满大小不等的脂肪滴，细胞的固有结构，如线粒体、肌原纤维横纹等消失；细胞核被挤压到一侧。严重时细胞核发生浓缩、碎裂、崩解、消失，细胞死亡。但是在石蜡切片过程中，由于脂肪滴被乙醇（酒精）溶解，所以在细胞内仅看到大小不等的空泡，与水疱变性很难区别，必须用冷冻切片和脂溶性染料染色（苏丹Ⅲ）可见脂肪滴呈橘红色，而水疱变性仍为空泡。

（1）肝细胞脂肪变性：

肝脏发生脂肪变性称为“脂肪肝”。肉眼观，轻度脂肪变性时，肝脏可无明显异常；严重脂肪变性，可见肝脏肿大，质地较软，色泽淡黄至土黄，切面结构模糊，有油腻感，有的甚至质脆如泥。镜下可见在变性的肝细胞质内出现大小不一的空泡，起初多见于核的周围，以后变大，较密集散布于整个细胞质中，严重时可融合为一个大空泡（图2-15）。如果肝脏的脂肪变性伴有慢性肝淤血，则肝切面由暗红色的淤血部分和黄褐色的脂肪变性部分相互交织，形成类似槟榔切面的色彩，故称之为“槟榔肝”。冷冻切片可见，脂滴被苏丹Ⅲ染成橘红色。

（2）心肌细胞脂肪变：

心肌在正常情况下含有少数脂滴，脂肪变性时，脂肪明显增多，在严重贫血、中毒、感染（如恶性口蹄疫）及慢性心力衰竭时，心肌可发生脂肪变性。在心下和心室乳头肌及肉柱的静脉血管周围，可见灰黄色的条纹或斑点分布在色彩正常的心肌之间，外观上呈黄红相间的虎皮状斑纹，故有“虎斑心”之称（图2-16）。由于机体慢性酒精中毒或缺氧等原因，导致心肌细胞发生脂肪变性，肌纤维弹性降低，心室扩展、肥大，呈局灶性或弥漫性黄褐色，切面浑浊，结构不清。在左心室内膜下和乳头肌周围，红褐色（心肌纤维）的背景上出现灰黄色（心肌脂肪变性）条纹或斑块。

（3）肾小管上皮细胞脂肪变性：

光镜下可见，脂滴主要位于肾近曲小管细胞基底部，为过量重吸收的原尿中的脂蛋白，严重者可累及肾远曲小管细胞。

2.脂肪变性的病理机制

脂肪是正常细胞的组成成分，常以极细微的颗粒存在于细胞内，或与蛋白质结合。但是在某些感染、中毒、缺氧的情况下，这些结合脂肪游离出来，形成光镜下可见的脂肪小滴。脂肪变性的机制主要有3种：脂肪氧化障碍、脂肪显现、脂肪运输障碍。①脂肪氧化障碍：当细胞病变时，细胞线粒体受损，进入细胞的脂肪酸，由于线粒体损伤和缺乏ATP，不能正常氧化，聚积在细胞内形成脂肪变性；②脂肪显现：细胞中细胞器的膜主要是线粒体膜中含有35%的结合脂肪，当线粒体破裂时，其膜中的结合脂肪释放出来，形成游离的脂肪小滴；③脂肪运输障碍：当细胞内质网受损时，细胞内的蛋白质合成减少，细胞内的甘油三酯不能形成脂蛋白，从肝脏输送到血浆，从而聚积形成脂肪变性。发生脂肪变性的肝细胞，细胞质中充满脂滴，线粒体肿胀，外形变得不规则。要注意的是，以上3种发病机制并非单独存在，在致病因素作用下可同时出现，且都与细胞内物质代谢障碍引起的ATP供能不足有关。

此外，还有一种情况是在机体发生糖利用障碍时（酮血症、饥饿），细胞内的脂库大量动员、脂肪合成增加，超过肝脏处理能力导致甘油三酯在肝细胞内堆积造成的肝脏脂肪变性。这种情况与上面的3种机制都有联系但不完全相同。

（三）玻璃样变性

玻璃样变性（hyaline degeneration）又称透明变性，指在病变的细胞或间质组织中出现均匀一致、无结构、半透明状蛋白质蓄积，在苏木精-伊红（hematoxylin and eosin staining，HE）染色切片中呈嗜伊红均质状。这种变性主要发生在血管壁、瘢痕组织和肾小管上皮细胞中。

1.玻璃样变性的机制

可能是由于蛋白质合成的先天遗传障碍或蛋白质折叠的后天缺陷，使一些蛋白质的氨基酸和三级结构发生变异，导致变性胶原蛋白、血浆蛋白和免疫球蛋白蓄积。

2.玻璃样变的病理变化

分为细胞内玻璃样变性、纤维结缔组织玻璃样变性、细小动脉壁玻璃样变性。

（1）细胞内玻璃样变性：

这种情况常见于肾小球肾炎或其他疾病而伴有明显蛋白尿时。此时，肾近曲小管上皮细胞质内可出现许多大小不等的圆形红染小滴，这是血浆蛋白经肾小球滤出，又被肾小管上皮细胞吞饮的结果，并在细胞质内融合成玻璃样小滴，以后可被溶酶体所消化。此外，在酒精中毒时，肝细胞核周细胞质内也可出现不甚规则的红染玻璃样物质。电镜下可见，这种物质由密集的细丝构成，可能是细胞骨架中含角蛋白成分改变的结果，并被称为Mallory小体（图2-17）。

（2）纤维结缔组织玻璃样变性：

常见于纤维瘢痕组织、纤维化的肾小球，以及动脉粥样硬化的纤维性瘢块等。此时，纤维细胞明显变少，胶原纤维增粗并互相融合成为梁状、带状或片状的半透明均质物质，失去纤维性结构，质地坚韧，缺乏弹性。玻璃样变性的发生机制尚不甚清楚，有人认为在纤维瘢痕老化过程中，原胶原蛋白分子交联增多，胶原纤维也互相融合，其间有较多糖蛋白积聚，形成所谓玻璃样物质；也有人认为可能由于缺氧、炎症等原因，造成局部pH升高或温度升高，致使原胶原蛋白分子变性成明胶并互相融合所致。

（3）细小动脉壁玻璃样变性：

又称细小动脉硬化（arteriosclerosis），常见于高血压病患者的肾、脑、脾及视网膜的细小动脉壁。此时，可能由于细小动脉持续性痉挛，使内膜通透性增高，血浆蛋白得以渗入内膜，在内皮细胞下凝固成无结构的均匀红染物质。此外，内膜下的基底膜样物质增多。这些改变使细小动脉的管壁增厚、变硬，管腔变狭窄，甚至闭塞，此即细动脉硬化症，可引起肾及脑的缺血（图2-18）。

（四）黏液样变性

黏液样变性（mucoid degeneration）是指间质内有黏多糖（透明脂酸等）和蛋白质蓄积，常见于间叶组织肿瘤、风湿病、动脉粥样硬化和营养不良时的骨髓和脂肪组织等。镜下可观察到间质疏松，有多突起的星芒状纤维细胞散在于灰蓝色黏液样基质中。甲状腺功能减退时，透明质酸酶活性受抑制，含有透明质酸的黏液样物质及水分在皮肤及皮下蓄积，形成特征性黏液水肿。

（五）淀粉样变性

淀粉样变性（amyloid degeneration）是指一种淀粉样蛋白沉积于某些器官的网状纤维、血管壁组织之间的一种病理过程，由于这种淀粉样物质主要沉积于血管周围和组织之间，所以又称淀粉样浸润。沉积的淀粉样蛋白由于含有多糖，碘反应“鲁格反应”呈阳性（加碘后呈红褐色，再加1%硫酸铜呈蓝紫色）。淀粉样变性为大量的各种可溶性纤维可溶性蛋白（淀粉样）组织而损伤正常的组织功能。

1.淀粉样变性的机制

淀粉样蛋白成分来自免疫球蛋白轻链、肽类激素、降钙素前体蛋白和血清淀粉样A蛋白等。淀粉样蛋白的新生多肽链由核糖体合成，可分为α链和β链，因机体缺乏消化大分子β-折叠结构的酶，故β-淀粉样蛋白及前体物质易积存在组织之中。不同生化类型淀粉样变性的发生机制可能会不同，如：继发性淀粉样变性为蛋白前体代谢障碍；遗传性淀粉样变性会出现不同的蛋白；在原发性淀粉样变性中，骨髓细胞的单克隆群会产生能形成淀粉样变性的片段或整个长链。在光镜下可见，淀粉样变性是同源性、高亲和性的，在固定的组织中和刚果红染料中有亲和的物质。

2.淀粉样变性的病理变化

淀粉样变性主要发生于肝、脾、肾和淋巴结。其早期病变肉眼不易辨认，在显微镜下才能发现。在肝脏中淀粉样变性主要发生在肝细胞索和肝窦之间的网状纤维上，形成半透明、淡红色、均质、无结构的条索（图2-19），严重时可以波及整个肝小叶。病变的肝大，呈灰黄色，质脆。如损伤血管，可发生出血。

淀粉样物质沉积于脾脏、淋巴结滤泡部位时，称为滤泡型。肉眼可见脾脏呈散在的灰白色半透明的颗粒，形如西米，故称“西米脾”；当沉着于红髓部分的网状细胞时，称漫散型。肉眼观察：病变红髓呈灰白色，与正常暗红色的红髓互相交织，似火腿样花纹，故称“火腿脾”。当淀粉样物质沉积于脾小体，其结构几乎全部消失：脾髓中也可见淀粉样物质沉积，脾窦受压变窄。在肾脏中，淀粉样物质主要沉积于肾小球毛细血管基底膜上，呈粉红色的团块状，严重时，肾小球被淀粉样物质取代，小球囊基底膜和肾小管基底膜也发生类似病变。淀粉样物质沉积于淋巴窦和淋巴滤泡的网状纤维上，严重时波及整个淋巴结，其实质萎缩。肉眼见淋巴结肿大，质地坚实但易碎，切面呈灰白色，无光泽。

（六）病理性色素沉着

有色物质（色素）在细胞内、外的异常蓄积称为病理性色素沉着（pathologic pigmentation）。外源性色素指炭末及文身染料等进入皮内的色素，内源性色素主要是由体内生成的沉着的色素，包括含铁血黄素、脂褐素、胆红素、黑色素等。

1.含铁血黄素

巨噬细胞摄入血管中逸出的红细胞，并由其溶酶体降解，使来自红细胞的血红蛋白的Fe³⁺与蛋白质结合成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒，聚集成为光镜下可见的棕黄色或褐色颗粒。较粗大的折光颗粒，称为含铁血黄素（图2-20）。左心衰竭，肺内淤血时，红细胞被巨噬细胞吞噬，细胞吞噬后形成含铁血黄素，在患者痰中出现心衰细胞（即吞噬红细胞的巨噬细胞）。当发生溶血性贫血时，大量红细胞被破坏，可出现全身性含铁血黄素沉着，主要见于肝、脾、淋巴结和骨髓内。在一些体育锻炼中，经常会发生一些皮内和/或皮下软组织出血为主要改变的闭合性损伤，称之为挫伤。其实质是软组织内较小的静脉或小动脉破裂出血，血液主要在皮下疏松结缔组织和脂肪层内。通常皮下组织较致密处出血量少；皮下组织疏松部位出血量较多，甚至血液积聚于局部组织内形成皮下血肿。当发生皮下出血后，随着受伤后时间的延长，血肿在组织酶作用下崩解，红细胞膜破裂，血红蛋白经过化学变化发生颜色改变。血红蛋白分解物质包括含铁血黄素、胆红素和胆绿素。出血灶的颜色（紫红色、紫褐色或青紫色）变化先从边缘开始，2d以后就可以在皮下出血的边缘看到黄色或绿色，或此两种颜色均有，以后紫红色、青紫色或紫褐色区域逐渐向中心缩小，直到消失，蓝绿色、黄色取而代之，2～3周后黄色或蓝绿色消退，局部皮肤的颜色恢复正常。

2.脂褐素

是蓄积于细胞质内的黄褐色微细颗粒，电镜下显示为来自噬溶酶体内未被消化的细胞器碎片残体，其中50%为脂质。正常情况下，附睾管上皮细胞、睾丸间质细胞和神经节细胞的细胞质内含有少量脂褐素。老年人及一些慢性消耗性疾病患者发生肝细胞、肾上腺皮质网状带细胞以及心肌细胞等萎缩时，其细胞质内有多量脂褐素沉着，所以脂褐素又有消耗性色素之称。脂褐素在电镜下呈典型的残存小体结构。

3.黑色素

是由黑色素细胞生成的黑褐素微细颗粒，为大小不一的棕褐色或深褐色颗粒状色素。正常人皮肤、毛发、虹膜、脉络膜等处都有黑色素的存在。局部性黑色素沉着见于色素痣、恶性黑色素瘤等。原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（又称艾迪生病）患者可出现全身性皮肤、黏膜的黑色素沉着。

4.胆红素

是吞噬细胞形成的一种血红蛋白衍生物。血中胆红素过多，把组织染成黄色，称为黄疸。胆红素一般为溶解状态，但也可为黄褐色折光小颗粒或团块。在胆道堵塞及某些肝脏疾病患者的肝细胞、毛细胆管及小胆管内可见许多胆红素。

（七）病理性钙化

除骨和牙齿外，在机体的其他组织发生钙盐沉着的现象，称病理性钙化（pathologic calcification）。沉着的钙盐主要是磷酸钙，其次是碳酸钙及少量的铁、镁等矿物质。

1.病理性钙化的类型

病理性钙化可分为营养不良性钙化和转移性钙化两种类型。

（1）营养不良性钙化：

主要发生在局部组织变性坏死的基础上，是指钙盐沉积于坏死或即将坏死的组织或异物中，此时体内钙磷代谢正常。营养不良性钙化可见于结核病灶、血栓、动脉粥样硬化斑块、心脏瓣膜病变及瘢痕组织等。

（2）转移性钙化：

发生在高血钙的基础上。由于全身性钙、磷代谢障碍，引起机体血钙或血磷升高，导致钙盐在未受损伤的组织内沉积，称为转移性钙化（metastatic calcification），主要见于甲状旁腺功能亢进、维生素D摄入过多、肾衰竭及某些骨肿瘤，常发生在血管及肾、肺和胃的间质组织。

2.病理性钙化的病理变化

病理性钙化在显微镜下呈蓝色颗粒状至片块状，肉眼见细小颗粒或团块，触之有沙砾感或硬石感。大片病理性钙化可导致组织器官变形、硬化和功能障碍。病理性钙化的另一形式是在胆囊、肾盂、膀胱、输尿管和胰腺等部位形成碳酸钙和胆固醇等物质构成的结石。

综上所述，不同的正常或异常物质在细胞内或细胞间质中蓄积会引起不同类型的可逆性损伤。各种可逆性损伤（变性）及其好发部位（组织、细胞）、形态学变化的总结见表2-1。

四、细胞不可逆性损伤——细胞死亡

细胞发生致死性代谢、结构和功能障碍便可引起细胞不可逆性损伤（irreversible injury），即细胞死亡。细胞死亡是涉及所有细胞的重要的生理病理变化，主要有凋亡和坏死两种类型。凋亡主要见于细胞的生理性死亡，但也可见于有些病理过程中；坏死则为细胞病理性死亡的主要形式。两者各自具有相应的发生机制、生理病理学意义、形态学和生化学特点。细胞死亡的方式一方面与外界刺激的种类、强度、持续时间及受累细胞ATP缺失程度有关，另一方面也与细胞内基因程序性表达状况有关。

（一）坏死

以酶溶性变化为特点的活体内局部组织中细胞的死亡，称为坏死（necrosis）。坏死是一种不可逆的病理过程，可以由变性发展而来，也可由强烈致病因素直接导致，其标志着局部组织的物质代谢完全停止。其基本病理改变是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。发生炎症时，坏死细胞及周围渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞。

1.坏死的发病机制和病因

物质代谢出现严重障碍，细胞的内外环境急剧恶化导致细胞最终死亡。常见的坏死原因有缺氧、生物因子、免疫机制紊乱、化学因子、物理因子和机械性因子。

2.坏死的病理变化

（1）细胞质的变化：

坏死细胞内类脂质、水分、钙离子增加使细胞肿胀。核糖体从粗面内质网上脱落，细胞质的嗜碱性消失，导致细胞质内蛋白成为嗜酸性染色、均质的团块。由于细胞器肿胀、溶解、消失，细胞质变成颗粒状红染的物质。

（2）细胞核的变化：

细胞坏死时，细胞核表现为核固缩、核碎裂、核溶解3种变化。

1）核固缩：

细胞核体积缩小、深染、表面凹凸不平，发生于细胞脱水。这是由于核蛋白在酶的作用下使DNA游离，核液减少染色质凝集的结果。

2）核碎裂：

细胞核的核酸进一步水解，核膜破裂，碎裂的染色质进入细胞质，成为嗜碱性着色的大小不等的碎片。

3）核溶解：

由于脱氧核糖核酸酶的作用，使DNA逐渐分解消失，细胞核失去嗜碱性染色的特性，仅留下一个核的残迹。这种现象常发生于细胞水肿时。细胞核的3种变化（固缩、碎裂、溶解）是在显微镜下识别细胞坏死的重要标志（图2-21）。这些判断依据比其他光镜下的识别方法更为可靠

（3）间质的变化：

间质细胞对于损伤的耐受性大于实质细胞，因此间质细胞出现损伤的时间要迟于实质细胞。间质细胞坏死后，细胞外基质也逐渐崩解液化，最后融合成片状无结构物质。

由于坏死时细胞膜的通透性增加，细胞内组织特异性的乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、肌酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶及其同工酶等被释放入血，造成细胞内相应酶活性降低和血清中相应酶水平增高，分别可以作为临床诊断某些细胞（如心肌、肝、胰腺）坏死的参考指标。细胞内及血清中酶活性的变化在坏死发生的早期即可检出，有助于细胞损伤的早期诊断。

3.坏死的类型

由于酶的分解作用和蛋白质变性所占地位不同，组织坏死会出现不同的形态学变化，通常分为凝固性坏死、液化性坏死和纤维素样坏死3个基本类型。此外，还有干酪样坏死、脂肪坏死和坏疽等特殊形式的坏死。组织坏死后，颜色苍白，失去弹性，丧失正常感觉和运动功能，血管无搏动，切割无新鲜血液流出，临床上应予以及时切除。

（1）凝固性坏死：

蛋白质变性凝固且溶酶体酶水解作用较弱时，坏死区呈灰黄、干燥、无光泽、质实的状态，称为凝固性坏死（coagulation necrosis）（图2-22）。坏死细胞的蛋白质凝固，还常保持其轮廓残影，与健康组织间界限多比较明显，镜下特点为细胞微细结构消失，而组织轮廓仍可保存，坏死区周围形成充血、出血和炎症反应带（图2-23）。这可能是由于坏死局部酸中毒使坏死细胞的结构蛋白和酶蛋白变性，封闭了蛋白质的溶解过程。凝固性坏死好发于心肌、肝、脾、肾等实质器官，常因缺血缺氧、细菌毒素、化学腐蚀剂作用引起。

（2）液化性坏死：

坏死组织在蛋白水解酶的作用下，迅速分解液化形成一种蛋白性液体，称为液化性坏死（liquefactive necrosis）。如化脓灶中，中性粒细胞释放大量水解酶，将坏死组织分解成脓液。脑组织富含水和磷脂。在坏死时不易凝固，很快发生液化，变成乳糜状物。脑的液化性坏死常被称为“脑软化”，是指坏死处脑部组织消失，大量小胶质细胞增生，吞噬多量类脂质，形成泡沫状细胞，散布于坏死灶内（图2-24）。

（3）纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）：

是发生在间质、胶原纤维和小血管壁的一种坏死。在光镜下，病变部位的组织结构消失，变为境界不甚清晰的颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸性，似纤维蛋白，有时纤维蛋白染色呈阳性，故也称为纤维蛋白样坏死。纤维素样坏死常见于急性风湿病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等变态反应性疾病。

（4）干酪样坏死：

一些富含脂类物质的组织发生坏死时，呈松软、乳黄色，似豆腐渣或干酪，故称“干酪样坏死”（caseous necrosis）（如结核病灶中，结核分枝杆菌的脂质含量高且有抑制水解酶的作用）。在缺乏水解酶的情况下未发生坏死组织液化者都会出现干酪样坏死，如当哺乳动物在坏死灶中缺乏中性粒细胞的情况下也会发生干酪样坏死。肌肉发生凝固性坏死后，肌纤维浑浊，呈灰黄色或灰白色，干燥而坚实，如石蜡一样，故称“蜡样坏死”（waxy necrosis）。镜下见无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组织结构，甚至不见核碎屑，是坏死更为彻底的特殊类型凝固性坏死。

（5）脂肪坏死：

发生急性胰腺炎时，细胞释放胰酶分解脂肪酸；乳房创伤时，脂肪细胞破裂，可分别引起酶解性或创伤性脂肪坏死，也属于液化坏死的范畴。脂肪坏死后，释放出脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂。

（6）坏疽：

坏死组织继发腐败菌感染称为坏疽（gangrene）。坏疽分为干性、湿性和气性3种类型，前两者多继发于血液循环障碍引起的缺血性坏死。

1）干性坏疽：

如果坏疽发生在体表或四肢末梢，局部组织水分蒸发，坏疽组织干燥，称为“干性坏疽”（图2-25）。由于组织分解，产生硫化氢和血红蛋白中的铁结合生成硫化铁，坏疽组织呈黑褐色，并与正常组织之间有一条炎症反应带。干性坏疽最后可与正常组织完全脱落。

2）湿性坏疽：

多发生于与外界相通的内脏（肠、子宫、肺等），也可见于四肢（伴有淤血水肿时）。此时，由于坏死组织含水分较多，故腐败菌感染严重，局部明显肿胀，呈暗绿色或污黑色。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，造成恶臭。由于病变发展较快，炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织间无明显分界线。同时，组织坏死腐败所产生的毒性产物及细菌毒素被吸收后，可引起全身中毒症状，甚至可发生中毒性休克而死亡。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎、肠坏疽、肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等。

3）气性坏疽：

主要见于深达肌肉的严重开放性创伤，坏疽组织呈蜂窝状，明显肿胀，分界不清，按之有捻发感，伴严重中毒症状。气性坏疽是火器伤中最为严重、发展最快的并发症之一，如不及时诊治，可丧失肢体或危及生命，死亡率可达20%～50%。本病的防治包括早期彻底清创，敞开伤口，预防其发生。一旦发生，应早期诊断，及时治疗，避免导致残疾或死亡。

4.坏死的结局

（1）溶解吸收：

较小的坏死灶可由来自坏死组织本身和中性粒细胞释放的蛋白水解酶将坏死物质进一步分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片则由巨噬细胞吞噬消化，留下的组织缺损，则由细胞再生或肉芽组织予以修复。

（2）分离排出：

较大坏死灶不易完全吸收，其周围发生炎症反应，白细胞释放蛋白水解酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使得坏死灶与健康组织分离。坏死灶如位于皮肤或黏膜，脱落后形成缺损。局限在表皮和黏膜层的浅表缺损，称为糜烂（erosion）；深达皮下和黏膜下的缺损称为溃疡（ulcer）。肾、肺等内脏器官坏死组织液化后可经相应管道（输尿管、气管）排出，留下空腔，成为空洞（cavity）。深部组织坏死后形成开口于皮肤或黏膜的盲性管道，称为窦道（sinus）。体表与空腔器官之间或空腔器官与空腔器官之间两端开口的病理性通道称为瘘管（fistula）。

（3）机化：

坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围组织的新生毛细血管和成纤维细胞等组成肉芽组织长入并逐渐将其取代，最后变成瘢痕组织。这种由新生肉芽组织取代坏死组织或其他异常物质（如血栓等）的过程称为机化（organization）。

（4）包裹与钙化：

坏死组织范围较大，或难以溶解吸收，或不能完全机化，而由周围新生结缔组织加以包围，称为包裹（encapsulation）。坏死组织可继发营养不良性钙化，大量钙盐沉积在坏死组织中，如干酪样坏死的钙化。

5.坏死对机体的影响

坏死细胞及周围渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死的进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞，并造成组织炎症，进而引发更严重的后果。坏死对机体的影响与下列因素有关：

（1）坏死细胞的生理重要性：

如心、脑组织坏死后果严重。

（2）坏死细胞的数量：

如广泛的肝细胞坏死，可致机体死亡。

（3）坏死细胞周围同类细胞的再生情况：

如肝、皮肤等易再生的细胞坏死，组织的结构功能容易恢复。

（4）坏死器官的储备代偿能力：

如肾、肺等成对器官，储备代谢能力较强。

（二）凋亡

凋亡（apoptosis）是活体内局部组织中单个细胞程序性死亡的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞主动死亡的方式。凋亡在生物胚胎发生发育，细胞新陈代谢，激素依赖性生理退化、萎缩、老化，炎症、自身免疫病和肿瘤发生、发展中，都发挥不可替代的作用。它并不是病理条件下自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

1.凋亡的形态学变化和生化特征

凋亡的形态学特征表现为：细胞皱缩，细胞质致密；核染色质边集，而后细胞核裂解；细胞质芽突并脱落，形成含核碎片和/或细胞器成分的膜包被凋亡小体（apoptosis body），可被巨噬细胞和相邻其他实质细胞吞噬、降解；凋亡细胞质膜完整，阻止了与其他分子之间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。

凋亡的生化特征是Ca²⁺/mg²⁺依赖的核酸内切酶及需钙蛋白酶的活化，早期出现180～200bp的DNA降解片段，琼脂凝胶电泳呈现特征性梯状带，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶——胱天蛋白酶（caspase）活性增高。参与凋亡过程的相关基因有数十种，其中Fas/Bax/p53等基因有促进凋亡作用，Bcl-2/Bcl-XL等基因有抑制凋亡作用，而c-myc等基因则具有双向调节作用。

2.凋亡的效应机制

凋亡细胞的特征性表现包括DNA裂解为200bp左右的片段，染色质浓缩，细胞膜活化，细胞皱缩，最后形成由细胞膜包裹的凋亡小体，然后，这些凋亡小体被其他细胞所吞噬。这一过程经历30～60min。胱天蛋白酶引起上述细胞凋亡主要有以下3种机制：

（1）凋亡抑制物：

正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不出现DNA断裂，这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如果抑制物被破坏，核酸酶即可激活，DNA片段形成。现知胱天蛋白酶可以裂解这种抑制物而激活核酸酶，因而把这种酶称为胱天蛋白酶激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulease，CAD），而把它的抑制物称为胱天蛋白酶激活的脱氧核糖核酸抑制剂（inhibitor of caspase activated deoxyribonuclease，ICAD）。因而，在正常情况下，CAD不显示活性是因为CAD-ICAD以一种无活性的复合物形式存在。ICAD一旦被胱天蛋白酶水解，即赋予CAD以核酸酶活性，DNA片段化即产生。有意义的是，CAD只在ICAD存在时才能合成并显示活性，提示CAD-ICAD以一种转录方式存在，因而ICAD对CAD的活化与抑制是必需的。

（2）破坏细胞结构：

胱天蛋白酶可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层。核纤层（nuclear lamina）是由核纤层蛋白通过聚合作用连成头尾相接的多聚体，由此形成核膜的骨架结构，使染色质得以形成并进行正常排列。在细胞发生凋亡时，核纤层蛋白作为底物被胱天蛋白酶在一个近中部的固定部位所裂解，从而使核纤层蛋白崩解，导致细胞染色质固缩。

（3）调节蛋白丧失功能：

胱天蛋白酶可作用于数种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白，改变细胞结构。其中包括凝胶原蛋白、黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）、p21活化激酶α（p21-activated kinase α，PAKα）等。这些蛋白的裂解导致其活性下降。如胱天蛋白酶可裂解凝胶原蛋白而产生片段，使之不能通过肌动蛋白（actin）纤维来调节细胞骨架。

此外，胱天蛋白酶还能灭活或下调与DNA修复有关的酶、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）剪切蛋白和DNA交联蛋白。由于DNA的作用，这些蛋白功能被抑制，使细胞的增殖与复制受阻并发生凋亡。所有这些都表明胱天蛋白酶以一种有条不紊的方式进行“破坏”：切断细胞与周围的联系，拆散细胞骨架，阻断细胞DNA复制和修复，干扰mRNA剪切，损伤DNA与核结构，诱导细胞表达可被其他细胞吞噬的信号，并进一步使之降解为凋亡小体。

3.细胞凋亡调控异常与疾病

细胞凋亡不足与过度都会引起人类疾病的发生。凋亡不足或受抑制会造成相关细胞寿命延长，如肿瘤和自生免疫性疾病。在人类肿瘤中抗癌基因p53是最常见的产生突变的基因。肿瘤细胞灭活p53蛋白编码的基因，当DNA受损伤时，p53蛋白质能够导致该细胞凋亡机体的活化。T淋巴细胞上的Fas配体（Fas ligand，FasL）与相同淋巴细胞或邻近淋巴细胞上的Fas结合，导致识别自身抗原的淋巴细胞死亡。机体感染病毒后，受累的细胞常发生凋亡，这是机体防止病毒繁殖蔓延的重要防御机制。感染病毒的细胞表面有与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子相关的病毒肽，T细胞的细胞毒可以识别和杀伤这类细胞。

凋亡过度也可以引起人类疾病，如神经退行性病变、缺血性损伤以及病毒感染性疾病等。在阿尔茨海默病、帕金森病及小脑等各种退行性病变中，凋亡在神经元中起主动作用，其可能机制是蛋白质异常折叠引起的，基因突变、异常应激反应等可以引起异常折叠蛋白质增加，在保护性机制不足的情况下，细胞内异常折叠蛋白蓄积。葡萄糖和氧缺乏都可以导致这一过程，进而引起细胞损伤或凋亡。细胞毒性T淋巴细胞可以识别受感染宿主细胞表面的非己抗原，一旦细胞毒性T淋巴细胞活化，可以分泌穿孔素而引起细胞凋亡。

综上所述，细胞坏死和凋亡在细胞形态和生化特征等方面有区别（表2-2）。

（三）焦亡

细胞焦亡（pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是近年来发现并被证实的一种新的程序性细胞死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。其特征为依赖胱天蛋白酶-1（caspase-1），并伴有大量促炎症因子释放，诱发级联放大炎症反应。细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。研究表明，细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生、发展，并发挥重要作用。

1.细胞焦亡的形态学特征

细胞焦亡以质膜完整性丧失和细胞质物质释放到外环境为最主要的特征。这一特征与细胞坏死相似，但与细胞凋亡时细胞质膜保持完整性及形成凋亡小体有所区别。细胞焦亡时，质膜出现破裂，形成直径1～2nm的小孔，细胞渗透性肿胀，胞内物质（如炎症因子、乳酸脱氢酶等）流出，细胞染料（如溴化乙锭）能够穿透破损细胞膜，嵌入细胞核DNA，使其染色阳性。与细胞凋亡相似，染色体DNA降解同样存在于焦亡细胞中，焦亡细胞的细胞膜破裂以及染色质DNA降解均依赖胱天蛋白酶-1（caspase-1）的激活。

2.细胞焦亡的分子机制

胱天蛋白酶（caspase）家族中胱天蛋白酶-2（caspase-2）、胱天蛋白酶-3（caspase-3）、胱天蛋白酶-6（caspase-6）、胱天蛋白酶-7（caspase-7）、胱天蛋白酶-8（caspase-8）、胱天蛋白酶-9（caspase-9）、胱天蛋白酶-10（caspase-10）与细胞凋亡有关，其中胱天蛋白酶-3是细胞凋亡的主要调控分子，而胱天蛋白酶-1和胱天蛋白酶11则主要介导细胞焦亡。内源性和外源性刺激信号通过不同途径作用于炎性小体而激活胱天蛋白酶-1，介导细胞渗透性肿胀破裂，形成细胞膜小孔，胞内物质（如乳酸脱氢酶等）流出，白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18前体裂解并诱导其他炎症因子、黏附分子等的合成和释放，放大局部和全身炎症反应是细胞焦亡发生的主要机制。此外，Gasdermins蛋白质家族中的Gasdermin E（GSDME）在受到化疗药物、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和病毒感染刺激时，可被凋亡信号通路的胱天蛋白酶-3活化，对细胞膜打孔，将本应发生凋亡的细胞转化为焦亡。研究证明，多蛋白复合物炎性小体将胱天蛋白酶-1前体裂解成具有活性的胱天蛋白酶-1，进而促进IL-1β和IL-18前体形成成熟的细胞因子，引起细胞焦亡。

3.细胞焦亡与相关疾病研究进展

大量研究和数据表明，细胞焦亡普遍涉及感染性疾病、神经性疾病、动脉粥样硬化、自身免疫性等多种疾病的发生、转归过程中，并且在癌症的发展进程中发挥重要作用。近年的研究表明，肺炎链球菌、耐药性金黄色葡萄球菌及免疫缺陷类病毒等感染机体可激活胱天蛋白酶-1，并诱导发生细胞焦亡，引发多种感染性疾病。近年来，神经系统疾病的研究也发现，脑缺血、脑损伤、帕金森病、阿尔茨海默病等疾病均与胱天蛋白酶-1介导的经典细胞焦亡有关，涉及IL-1β和IL-18表达升高和炎症反应发生。细胞焦亡在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和动脉粥样硬化斑块的形成中起促进作用，血浆中氧化型低密度脂蛋白可以引起细胞中脂质堆积沉降，促使巨噬细胞胆固醇化，激活胱天蛋白酶-1分子诱导细胞焦亡发生，引发并放大炎症反应的同时加速动脉粥样硬化。细胞焦亡引起炎症级联反应，吸引更多免疫细胞到这一区域，形成恶性循环，严重破坏免疫系统，引发类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；通过抑制炎症小体，下调胱天蛋白酶-1表达，降低IL-1β和IL-18血清表达，有效改善疾病恶化情况。此外，与细胞焦亡密切相关的Gasdermins家族蛋白广泛参与肝癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤的发生、发展中。