第一节　阿尔茨海默病简介

一、阿尔茨海默病流行病学及治疗现状

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，是导致痴呆的主要原因，其中60%的AD患者最终发展为痴呆［1］。AD的发病率随着年龄的增加而升高，大多数的AD患者的年龄大于65岁。65岁之后，年龄每增加5岁AD的发病率即增加一倍，而85岁之后，患AD的人数近半［2］。AD的临床表现为进展性的记忆力减退，最终导致记忆功能受损。甚至不能形成近期的记忆，最终逐渐进展为智力减退。随着疾病的进展，由于皮质功能的显著下降，患者出现神经错乱、失语、定向障碍、行动不便，到晚期时失去自理能力而完全依赖于他人。许多因素包括遗传的和非遗传的，都会导致AD发病风险增加，其中年龄是最大的独立影响因素。

目前普遍认为神经炎症与AD的病理发展有关。事实上，炎症介质，如炎症因子和趋化因子，可以影响淀粉样前体蛋白的表达、剪切，影响β淀粉样蛋白的聚集。此外，细胞因子和趋化因子还可以影响激酶的活性，导致τ蛋白异常磷酸化。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗AD的 5种药物中除了美金刚属于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药外，其余4种［他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galanthamine）和卡巴拉汀（rivastigmine）］均属于乙酰胆碱酯酶抑制剂。至今还没有治愈AD的手段，但是炎症的预防已成为目前的治疗策略之一。过去认为能够抗淀粉样蛋白的化合物对于预防和治疗AD具有重要的意义，但有研究认为，相比抗淀粉样蛋白，能够对抗炎症的化合物，比如黄酮类化合物能够有效地调节神经退行性疾病的病理改变。

二、阿尔茨海默病发病机制假说

目前AD被分为两型：早发型家族性阿尔茨海默病（early onset familial AD，EOFAD），与孟德尔遗传有关，发病年龄在65岁以下，占AD的5%左右；晚发型阿尔茨海默病（late onset AD，LOAD），又被称为散发性阿尔茨海默病，发病年龄通常在65岁以上且在老年患者中十分普遍，占AD的90%～95%。早发型家族性阿尔茨海默病十分罕见，主要由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老蛋白（presenilin，PS）1和早老蛋白2，三个不同基因的突变导致。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的基因多态性（特别是ApoE ε4等位基因的多态性）和生活暴露因素共同构成散发性AD的主要风险因素［3］。

在神经病理水平，AD主要表现为β淀粉样蛋白（amy loid β-protein，Aβ）的聚集，进而引起老年斑（senile plaque，SP）和τ蛋白的沉积以及神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT），最终导致突触信号的改变、突触的丢失以及神经元变性［4-6］。

神经元胞质内早期就会出现NFT的积累，并随着τ蛋白磷酸化的异常而逐渐增加。τ蛋白磷酸化相关的激酶有：周期蛋白依赖性激酶5（cyclindependent kinase 5，CDK5）、糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和 p38丝裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38-MAPK）。在轴突中，τ蛋白是主要的微管相关蛋白之一，正常情况下可通过与微管结合来维持微管和细胞骨架的稳定性，此外还可以促进神经突的生长［7］。然而，当τ蛋白被过度磷酸化时，τ蛋白从微管上解离并聚集，破坏微管的稳定性并干扰轴突的运输［8-10］。τ蛋白异常磷酸化具有神经毒性，可以导致神经元死亡。NFT主要存在于AD患者脑中的特殊区域，在内侧颞叶椎体神经元中密度较高，在相关皮质的额叶、颞叶和顶叶的特定层面密度中等［11］。

细胞外部Aβ沉积的增加会导致老年斑的形成，广泛分布在整个脑区，皮质和海马最为显著［12］。Aβ过度产生会引起自身的聚集并形成更大的不溶性的β-片状结构，最终导致SP的形成以及神经退化。Aβ_1-42聚集体是AD SP沉积物中的主要形式，这是因为与Aβ_1-40相比，前者纤维化程度和不溶性更强［5］。Aβ本身可以通过影响激酶和磷酸化酶的活性，促进τ蛋白过度磷酸化［13-15］。