第二节　趋化因子在阿尔茨海默病中的生物学意义及可能机制

越来越多的证据表明，神经退行性疾病如AD、帕金森病（Parkinson disease，PD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、人免疫缺陷病毒相关的痴呆以及脑卒中等患者的中枢神经细胞中，趋化因子及其受体的表达都会上调，在神经炎症和神经元死亡过程中发挥重要调节作用［16-17］。在AD中，长时间和持续的炎症反应会产生细胞毒性，升高疾病的发病率、增加严重程度以及加快疾病进展［18-19］。在AD特别是前驱症状期以及轻度认知功能障碍期，脑组织和脑脊液中的趋化因子如γ干扰素诱导蛋白-10（IP-10），CCL2以及CXCL8水平增加［20-21］。轻度认知功能障碍期IP-10水平显著增加，随着AD的进展逐渐下调；而CCL-2和CXCL8在AD晚期仍然维持高表达，提示趋化因子在神经退变的活跃期发挥重要作用［22］。还有数据表明，在疾病进展早期就会出现这些改变，这可能是临床上抗炎药物治疗重度AD失败的原因。尽管可以在淀粉样斑块和神经原纤维缠结附近的脑组织中检测到多种趋化因子，但在临床早期诊断以及疾病进展的监控中，血液和脑脊液更容易获得［20-22］。Olson等［23］提出可以利用脑脊液和血液中的生长因子、细胞因子以及趋化因子作为AD诊断的替代指标。值得注意的是生长因子、细胞因子以及趋化因子的水平具有异质性，提示疾病病理改变具有多样性。

由于中枢神经系统病理损伤后会诱导趋化因子的表达和上调，因此有些趋化因子可能成为生物标记物。比如CXCR4和CXCL12的表达水平与胶质瘤的进展具有相关性，因此被推荐可作为这一类中枢神经系统肿瘤的生物标记物。同样鉴于CCR1在Aβ中的特异性表达，其可作为AD的病理标记物。此外还有研究者发现将趋化因子和其他已知的脑脊液标记物如Aβ、总的τ蛋白以及过度磷酸化的τ蛋白等联合检测，并结合其他神经生理和神经影像的工具，可以作为早期的标记物对轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）进行诊断，以及对MCI向AD的进展进行预测［24］。由于病理性的改变出现数年后才会有症状性的表现，因此这些生物标记物可能成为疾病早期诊断的工具。除了诊断，这些生物标记物还可以用于评估预后和疾病进展、监测治疗效果、开发新的治疗药物以及研究疾病机制［25］。

因此，寻找新的生物标记物十分必要。目前，许多脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的生物标记物被引入［25］。Corrêa等［20］发现脑脊液中CCL2的水平与AD发病机制有关，而脑脊液中CCL2的水平与其在血浆中的水平负相关。此外，他们提出CCL2可以作为监测疾病进展的额外的有效生物标记物［20，26-27］。

Alsadany等［28］还提出血浆中CXCL8的水平在监测AD疾病进展的过程中具有较高的灵敏性和特异性，可能成为有效的生物标记物。除此之外，还有很多潜在的候选生物标记物，如视锥蛋白-1［29］、神经颗粒素［30］、YKL-40［31］以及F2-异前列烷［32］。

总之，趋化因子及其受体已成为目前AD研究的热点，其在AD中生物活性及变化规律可以概括为诱导炎症细胞迁移、活化或诱导星形胶质细胞和小胶质细胞参与炎症级联反应，参与APP过程和τ蛋白磷酸化，以及调节神经元和突触可塑性。在AD的发生和发展中，神经胶质细胞也发挥了关键性作用。一方面，可以介导炎症反应，影响神经突触功能，并参与Aβ形成与沉积和胞内NFT的形成，加速AD的发展。另一方面，其不仅可以通过吞噬作用清除Aβ沉积物和其他碎片，还能提供营养以减缓AD病情的进展，如图3-1所示。下文将介绍与AD机制相关且具有代表性的趋化因子。