第四节　以趋化因子为靶点的阿尔茨海默病创新药物研发进展

目前还没有以趋化因子为靶点的治疗阿尔茨海默病的创新药物。但如前所述，趋化因子在炎症反应中具有重要的作用，目前针对炎症调节的药物的研究可能为未来以趋化因子为靶点的抗阿尔茨海默病创新药物的研发提供思路和借鉴。下面就目前调节炎症为主要作用的抗阿尔茨海默病药物进行总结。

1.中医药治疗AD

作为中华传统瑰宝的中药具有多系统、多环节、多途径、多靶点且不良反应小的特点，在防治老年性疾病方面有着丰富的理论基础和实践经验以及潜在的优势。临床已证实某些中药复方具有抗AD的功效，如化痰开窍方、六味地黄汤、复方大黄制剂、补中益气汤等，在AD、神经衰弱等精神性疾病中发挥了显著的疗效。六味地黄汤具有补肾填精益髓的功效，能改善智能、延缓衰老。现代研究发现六味地黄汤通过抑制小胶质细胞活化和炎症因子的分泌，从而降低血清、海马和皮质内炎症因子的水平［56］。除了六味地黄汤之外，当归芍药散、十全大补汤等经典中药复方也被许多医药学者应用于动物实验和临床抗AD研究中。目前公认的具有抗AD功效的单味药有人参、何首乌、五味子、淫羊藿、石菖蒲、丹参、绞股蓝、葛根等。国内外学者对这些中药化学成分进行了大量的研究，结果表明其中的活性成分包括生物碱类、酚酮类、皂苷类和多糖类，如石杉碱甲、人参皂苷以及银杏叶提取物中的黄酮类物质、姜黄素和旋覆花内酯等。这些单体可以通过不同的途径发挥抗AD的作用，如姜黄素可以提高小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，汉黄芩素可以抑制小胶质细胞的迁移［57-58］。银杏叶提取物中含有的成分，可以降低炎症反应中NO含量，具有抗氧化、提高认知功能等作用，已被开发成不同剂型的畅销药物，如银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液等。

我国依据中医药辨证论治的观点，研发抗AD的药物，虽然取得了一定的成绩，但与西药和国际上关于治疗AD的天然药物相比较，中医药治疗AD的效果仍存在一定的差距，如药物分子结构和作用机制不明确等。因此，中医药工作者在继承前人经验与成果的同时要扬长避短，才能为治疗AD提供新的思路。

2.姜黄素与AD

姜黄素（curcumin）是从姜黄（turmeric）中分离出的一种化合物，占姜黄成分的3%～5%。自20世纪90年代初，科学家们就开始关注这类物质，并认为它可能是导致姜黄产生多种促进健康作用的潜在组成，有望用于治疗癌症和阿尔茨海默病等疾病。研究发现，姜黄素能抑制环氧合酶-2（COX-2）、磷酸酯酶、转录因子和膜磷脂的有关酶类，减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）释放，抑制AP-1、NF-κB、TNF-α、IL-β以及IL-12 p40/70和IL-12 p70表达，减轻炎症和抑制炎症细胞因子转录是其主要化学特性，姜黄素抑制促炎细胞因子的产生具有不同的靶细胞作用。在一项为期18个月的双盲、对照试验中，共招募了40名患有轻度记忆衰退的中老年人［59］。参与者被随机分成两组，每天分别接受两次90mg的姜黄素或者安慰剂。研究结果显示，相较对照组，姜黄素组的参与者在记忆力、注意力方面有显著提高。具体来说，服用姜黄素的人其记忆力在18个月内提高了28%，同时他们的情绪也得到了轻微改善。此外，大脑正电子发射体层摄影（positron emission tomograph，PET）结果显示，姜黄素组参与者的大脑杏仁核、下丘脑中的淀粉样蛋白和τ蛋白（都是与阿尔茨海默病相关的蛋白质）累积明显少于对照组。还有研究显示通过改变剂型，提高姜黄素的生物利用度，可以改善学习记忆。

然而，尽管被寄予“厚望”，但关于姜黄素治疗疾病的实质性进展却并不多。Nature杂志曾经“泼冷水”的文章就认为，没有证据表明，姜黄素有任何特别的治疗效益。姜黄素在生理条件下是不稳定的，且不容易被身体吸收。这些特性表明，它可能并不是一个好的候选药物。而先后出炉的这两项新成果，就进一步支持了姜黄素的治疗潜能。

3.非甾体抗炎药与AD

流行病学证据表明，长期应用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可以降低AD的发病风险或保护认知。研究证明，阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生和罗非昔布等多种NSAID可能通过多种途径抑制炎症反应以影响AD发病［60］，如抑制COX、前列腺素的合成及下游TNF-α；减少小胶质细胞活化和炎症基因表达；激活PPARγ，抑制AD患者脑中炎症反应；抑制γ分泌酶活性，选择性减少Aβ₄₂产生［61］，从而减轻Aβ神经毒性作用，减轻CNS炎症级联反应，保护神经元。Lichtenstein等［62］研究证明NSAID布洛芬及其衍生物（R-氟比洛芬）可通过RhoGTPase/PAK/ERK依赖途径调节星形胶质细胞的可塑性以发挥治疗AD的作用。Di Stefano等［63］将布洛芬与抗氧化剂硫辛酸制成复合药物，发现其能减轻AD大鼠模型脑中淀粉样沉积，改善大鼠的行为学能力。R-氟比洛芬能抑制γ分泌酶表达，抑制Aβ形成，长期服用能减轻AD动物模型脑中淀粉样变。在AD Ⅱ期临床试验中，R-氟比洛芬能改善患者的认知和行为操作，显著降低其精神症状发生率，缩短首次精神症状的持续时间，总体耐受性良好［64］。目前R-氟比洛芬在美国已进入Ⅲ期临床试验阶段，此试验可能为该药防治AD的可行性提供指导。此外，Breitner等［65］在AD抗炎预防试验基础上进一步研究发现NSAID对AD发病的后期阶段有不利影响，而采用常规NSAID萘普生的无症状人群在2～3年后降低了AD的发生率。因此认为NSAID在AD的不同阶段作用不同。NSAID的临床应用极为广泛，开发其对AD的防治作用，有望扩展其临床适应证，对合并存在炎性过程的多种疾病也大有裨益，但其安全有效的剂量有待进一步研究。

尚无基于炎症假说的AD临床试验成功实例，正在进行的有近10项（表3-2），而宣告失败的已有数十项，其中有5项是非甾体抗炎药。