第二节　前列腺癌病因及相关危险因素探索

诱发前列腺癌的危险因素多种多样，目前只有年龄、种族及家族遗传史是确定的前列腺癌发生的风险因素。高脂饮食可能会增加男性的患病风险。最近，全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）为前列腺癌的遗传易感性提供了额外的证据。年龄与患前列腺癌的风险密切相关，50岁以下的男性前列腺癌较罕见，50岁后前列腺癌的发病率急剧上升。吸烟、饮酒、镉暴露、职业传染源、电离辐射、紫外线、体力活动、体重和饮食因素是一系列可能诱发前列腺癌的危险因素。也有研究发现，男性的性伴侣的数量和既往感染淋球菌的病史提示感染因素也会增加前列腺癌的患病风险。此外，较高的血清睾酮水平和较高的胆固醇水平会增加前列腺癌的风险。

一、前列腺癌的家族遗传性

流行病学和分子生物学研究发现，家族史、种族差异均与前列腺癌的发病率相关，表明前列腺癌可能具有遗传倾向。直系亲属中前列腺癌患者越多、关系越紧密、发病年龄越早，则本人罹患前列腺癌的相对风险越高。如果有1个一级亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，则本人患前列腺癌的危险性会增加1倍以上；2个及以上一级亲属患前列腺癌，相对危险性会增加5～11倍。一般白人男性群体的前列腺癌风险在50岁以上明显增加，而对于直系亲属患癌者在40岁以上即明显增加。前列腺癌患者群体中仅少部分为真正的遗传性前列腺癌（约9%），即有1个及以上一级亲属患癌或者至少2个一级亲属患癌为早期发病（55岁以前）。相比于非遗传性患者，遗传性前列腺癌患者的发病年龄小于65岁的风险显著增加，比一般患者早6～7年，但二者的临床特征、疾病进展并无显著差异。有报道认为具有前列腺癌家族史者，单核苷酸多态性与前列腺癌显著相关，目前已经确定一批前列腺癌易感基因，包括：HPCI/RNASEL、HPC2/ELAC 和MSR1，以及PCAP/1g42.2-g43、CAPB/1p36和xg27-928等。已证实HOXB13和BRCA1/2等基因的突变与前列腺癌患病风险增加相关，对这些基因进行基因检测有助于确定具有高风险的家族。

二、免疫功能和炎症

免疫功能及炎症可能是前列腺癌的诱因之一。脂肪组织由脂肪细胞、脂肪干细胞、内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞组成，由于不健康饮食和久坐等生活方式，可刺激脂肪组织分泌一系列激素、生长因子和细胞因子，称为脂肪因子，这些因素的平衡取决于脂肪组织的组成。肥胖的发生被认为是脂肪重塑的结果，它改变了脂肪组织的大小和组成，比如前脂肪细胞增加，成熟脂肪细胞减少。随着体重逐渐增加，脂肪组织的肥大和增生最终导致脂肪组织缺氧，触发缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）转录活性。最近的多组学分析表明，HIF-1转录活性依赖于其辅因子CDK8，CDK8间接抑制MYC靶基因，促进细胞存活的适应性反应。此外，HIF-1上调其他活性因子，包括促进乳腺癌和前列腺癌细胞血管生成和转移的血管内皮生长因子。HIF-1活性的增加，以及主要的前脂肪细胞表型，也会增加瘦素水平，同时降低脂联素水平，产生促炎环境。这些激素的失衡改变了脂肪组织的免疫环境，增加了各种促炎免疫细胞（如巨噬细胞）的聚集，导致免疫细胞浸润增加。这些促炎免疫细胞与前脂肪细胞结合，增加炎性脂肪因子的分泌，如肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素 -1β（interleukin-1β，IL-1β），形成与肿瘤发生相关的慢性炎症状态。前脂肪细胞表型阻碍成熟脂肪细胞分化，从而维持促炎症状态。然而，这种免疫细胞动员和浸润的增强不仅限于高脂状态，也是前列腺癌的典型特征。除了通过营养过剩导致脂肪组织膨胀，摄入某些营养素，如饱和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA），也可能引发炎症。SFA诱导Toll样受体（toll-like receptors，TLR）激活，特别是TLR4，激活的TLR途径导致活化B细胞的核因子κ轻链增强子（nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）活性增加，负责调节100多个促炎基因，进一步维持慢性炎症状态。故营养选择和脂肪组织的积累可能会诱导前列腺癌生长和进展所需的肿瘤微环境。

因此，通过积极增加体育锻炼水平并结合更健康的饮食等生活方式干预，可能会减少与脂肪相关的炎症，改善前列腺癌患者的体内炎症状态。虽然确切机制尚不完全清楚，但有一种假设是运动会减少单核细胞细胞因子的产生。参加体育锻炼，特别是有氧运动，不仅能减少脂肪组织的积累，还能通过激活β-肾上腺素受体（β-adrenergic receptor，β-AR）信号来提高免疫力和减少炎症。这可能是由于循环儿茶酚胺与免疫细胞的β-AR结合，激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号转导通路，根据免疫细胞亚型的不同产生不同的通路激活结果。还有一种假设机制是运动诱导的β-AR信号通路激活减少了TNF促炎信号轴，但是这种关系在肥胖个体中并不那么明显。此外，体育锻炼与脂质谱和细胞因子水平的改变有关，适宜的运动可以增加高密度脂蛋白水平和降低低密度脂蛋白水平，并且升高白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），这种变化与慢性炎症的减少相关。最近的一项研究还应用了多组学和免疫分析来证明高发酵食物饮食的显著好处。这种饮食增加了肠道微生物群的多样性，并降低了炎症标记物水平，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-10。虽然这项研究仅在健康成年人中进行，但已有一些体外和体内研究强调了发酵食品对前列腺癌的益处，不过这些研究结果尚未在临床上得到证实。

三、代谢和激素影响

代谢和激素水平变化也可能是前列腺癌的诱因之一。人体自身对生活方式和周围环境的反应最初表现在代谢和激素水平上的改变，可通过表观遗传和转录机制动态改变基因表达。食物消化可刺激激素和代谢产物的释放，如胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor 1，IGF-1），但营养过剩与这些激素的活性紊乱有关。胰岛素和IGF-1活性的增加导致致癌信号通路的激活，并随后促进肿瘤细胞增殖和疾病进展。此外，来自脂质、蛋白质和碳水化合物的代谢底物可以为肿瘤进展至关重要的生化过程（如脂质膜合成）恒定地提供ATP和代谢前体。大量证据表明选择性营养吸收与肠道微生物群之间的联系：一方面，肠道微生物群的代谢依赖于从环境中摄取的营养物质，通过复杂的调控网络维持微量营养素的稳态，因此可以通过选择性营养吸收进而调节肠道微生物群的组成；另一方面，肠道微生物群有助于食物中营养物质的分解和吸收，还可以利用未被消化的物质生成短链脂肪酸，进一步参与机体调节。尽管癌症相关的微生物群多样性较低，但目前通过多组学方法已将肠道微生物失调与前列腺癌的进展联系起来。有证据表明，这可能与微生物失调相关代谢产物在慢性炎症、免疫细胞募集和癌细胞扩散中的作用相关。也有学者利用宏基因组学证明微生物失调通过上调磷脂重塑途径中的关键酶溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（lysophosphatidylcholine acyltransferase 1，LPCAT1）来加速前列腺癌的进展。此外，肠道微生物组相关代谢产物也可能通过全身效应间接影响癌症进展。在此基础上，营养代谢组学可以提供与某些食物（如酒精和动物脂肪）消耗相关的代谢物详细分析，以预测前列腺癌的风险，例如溶血磷脂酰胆碱C17∶0和C18∶0水平升高与前列腺癌风险增加有关。

由于营养物质有可能通过代谢机制促进肿瘤生长，研究发现“短期禁食”等饮食干预可以降低血糖和IGF-1水平，改善高胰岛素血症；参加体力活动也可以降低胰岛素和IGF-1水平，从而降低其致癌作用。除代谢紊乱外，持续的营养过剩还会导致脂肪组织积聚，虽然饮食、肥胖和精子初潮之间的相关性在男孩中很明显，但鉴于较难确定精子初潮的发生，因此这种关系也较难确定，并且研究表明，肥胖反而与较低的睾丸激素水平有关，故可能无法用睾丸激素水平解释肥胖与精子的潜在关系。另外，青春期的发动由下丘脑促性腺素释放激素的脉冲释放增加所触发，需要一定的体脂积累，脂肪细胞分泌的瘦素已被证实与体脂量成正相关，即瘦素须达到一定浓度才能兴奋下丘脑-垂体-性腺轴，因此瘦素被强调为提示青春期发动年龄的重要激素。过往流行病学研究已经观察到性发育过早可以增加前列腺癌患病风险，因此可以表明儿童早期的饮食选择可能会影响其晚年罹患前列腺癌的风险。

四、维生素D

维生素D对前列腺癌的影响尚存在争议。体外研究中，由于维生素D具有抗增殖特性和诱导凋亡的潜力，它可能对所有类型的癌症发挥抑制作用。在缺乏维生素D的小鼠前列腺癌模型中，癌细胞的增殖和生长速率显著增加。维生素D摄入后通过循环系统运至肝脏、肾脏，进而产生维生素D的两种代谢25-（OH）-D和1，25-（OH）2-D，这两种代谢物可能具有化学防癌的潜力。流行病学研究表明，维生素D与前列腺癌之间甚至可能存在U型关系，其水平极低或极高均与前列腺癌风险增加有关。研究发现，25-（OH）-D浓度高于42nmol/L的人患前列腺癌的风险显著增加。但也有研究表明，维生素D在前列腺癌复发或转移的进展中既没有保护作用，也没有致病作用。一项大型Meta分析，从多个数据库中纳入了24 000篇论文，结果发现，没有文献支持高或低维生素D水平在预防前列腺癌发生或进展中发挥重要作用。有学者对1476例前列腺癌患者进行了基于凋亡的队列研究，以评估血清25-（OH）-D水平与疾病复发、进展和前列腺癌特异性死亡率之间的风险，在平均随访10.8年后，发现血清25-（OH）-D水平与前列腺癌复发、进展或死亡率风险无关。另一项Meta分析，纳入了34个研究中10 267例患者和11 489名对照，对维生素D受体（vitamin d receptor，VDR）多态性与维生素D的细胞效应和癌症风险之间的关联进行研究，结果显示没有证据支持VDR多态性与前列腺癌风险之间存在关联。由于缺乏令人信服的关联分析，因此我们的结论是除非患者缺乏维生素D，否则不提倡前列腺癌患者额外补充维生素D。如进行补充维生素D治疗，也必须谨慎使用，因为维生素D摄入过高可能会存在预后不良的风险。

五、其他危险因素

（一）肉类

红肉、煮熟的和加工过的肉可增加多种癌症的患病风险，尤其是结直肠癌和前列腺癌，其机制涉及杂环胺（heterocyclic amine，HCAs）和血红素化合物催化氧化损伤。高温烹饪会让肉类中的氨基酸与葡萄糖反应产生HCAs，肉煮得越久，温度越高，产生的HCAs越多。HCAs被证明是使用细菌回复突变试验检测到的强诱变剂。体内研究表明，在喂食高HCAs饮食尤其是2-氨基-1-甲基-6-苯并咪唑（4，5-b）嘧啶的动物中，乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的发病率增加。与白肉相比，红肉中更高的脂肪含量可能是增加致癌风险的另一个因素。在过去20年中，世界各地开展了许多关于肉类摄入的大型队列研究，结果相互矛盾。Alexander等人纳入了15项关于红肉和11项关于加工肉的研究，但未发现它们与前列腺癌之间的联系。而2009年发表的一项关于熟肉与所有癌症风险的Meta分析，研究了HCAs摄入与前列腺癌关系，发现与前列腺癌呈正相关。

（二）牛奶

牛奶和乳制品过度食用被认为会增加罹患癌症的风险，这可能是由于脂肪摄入、循环1，25二羟基维生素D3的抑制（可抑制细胞增殖和促进凋亡），以及含雌激素牛奶中IGF-1增加的共同作用。有媒体报道了一项关于1907年至1935年间出生的8 894名男性的牛奶消耗量的研究表明，青春期每天摄入更多的牛奶，中年或研究时罹患晚期前列腺癌的相关风险达3.2倍（95% CI 1.25～8.28）。对1984年至2003年间发表的研究进行Meta分析，得出牛奶摄入与前列腺癌的综合优势比为1.68。细胞系研究还发现，牛奶可以刺激前列腺癌的生长，而全脂牛奶对癌细胞生长却有抑制作用。但一项前瞻性队列研究结果表明不仅高摄入脱脂/低脂牛奶与非侵袭性前列腺癌风险增加有关，且全脂牛奶始终与较高的致死性前列腺癌发病率和较高的前列腺癌特异性死亡率相关。最近的另一项纳入3 918名前列腺癌患者的临床发现，摄入牛奶与早期、晚期或致死性前列腺癌的进展率增加无关。除此之外，一项在欧洲癌症与营养前瞻性调查研究中嵌套的病例对照研究（包括630名前列腺癌患者和873名匹配对照参与者）调查了乳糖酶基因的遗传多态性与乳制品摄入和前列腺癌风险之间的相关性。研究发现，不同国家的乳糖酶基因型频率差异很大，T（乳糖酶持久性）等位基因的频率在7%～79%不等（希腊7%，意大利17%，瑞典75%，丹麦79%），而乳糖酶变体与男性的牛奶摄入量相关，但与前列腺癌风险没有显著相关性。他们的研究结果还表明牛奶摄入，尤其是发生在青春期，似乎和前列腺癌的风险增加有关，应尽量减少其摄入。但关于摄入牛奶对肿瘤进展的影响，尚无明确数据，且目前也尚无证据表明将牛奶和奶制品排除在饮食之外会对前列腺癌进展产生任何影响。

（三）膳食脂肪

膳食脂肪在致癌过程中起到一定作用，但其确切机制尚不清楚。Huang等人使用体内和体外模型研究了不同饮食对前列腺癌细胞生长的影响，发现高脂饮食与前列腺癌细胞生长加快有关，且血清单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和CC趋化因子受体2（CC chemokine receptor 2，CCRC2）信号通路可能参与继发于高脂饮食的前列腺癌进展过程。不同的脂肪亚型可能在前列腺癌的发展中发挥不同的作用。根据最近的一项系统综述，总脂肪摄入，特别是饱和脂肪酸摄入与晚期前列腺癌风险增加显著相关，而单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和亚油酸的饮食摄入与晚期前列腺癌风险无关。Perselet等人最近提出，饮食脂肪对前列腺癌风险的影响可能因前列腺癌的严重程度而异。在美国退休人员协会，有学者分析了饮食脂肪和脂肪酸与前列腺癌风险之间的关系。该研究包括288 268名男性，共发生23 281例前列腺癌事件（包括18 934例非晚期和2 930例晚期和725例致命病例），中位随访时间为9年。研究结果表明，摄入饱和脂肪和α-亚油酸（α-linoleic acid，ALA）与晚期或致命性前列腺癌的风险有关，但与非晚期前列腺癌无关。Azradet等人最近的一项研究表明，ALA与侵袭性前列腺癌之间可能存在关联，发现高ALA水平与更具侵袭性的前列腺癌之间存在正相关，且这与摄入的丙氨酸数量无关，可能是由于与丙氨酸代谢相关的酶的遗传多态性。Brasky等人在一项大型前瞻性研究中发现，高浓度的血清磷脂长链ω-3（LCω-3）多不饱和脂肪酸与前列腺癌风险的增加有关，这表明这些脂肪酸在前列腺肿瘤的发生中发挥作用。这一发现与LCω-3多不饱和脂肪酸具有许多有益的生理作用并被认为具有抗炎作用的观点相矛盾，但最近的一项病例对照研究也证实LCω-3多不饱和脂肪酸与前列腺癌风险相关。除此之外，花生四烯酸作为一种ω-6多不饱和脂肪酸，可被环加氧酶-2转化为前列腺素，通过促进炎症反应、抑制肿瘤细胞凋亡和氧化损伤组织等形式参与前列腺癌的发病、逆转过程。