第四节　结语与展望

中药物质基础和体内过程研究是阐明中药药效和作用机制重要基础，也是中药现代化进程的重要依据。然而中药组成成分的复杂性，特别是中药复方药效成分的多样性，使得其物质基础、药效机制及作用靶标研究难度较大，这是限制中药临床应用的重要因素之一。针对以上难题，郝海平研究团队经过长期探索，在建立系列中药体内外复杂物质组定性定量技术基础上，以中药活性成分的体内过程特征为指导开展代表性中药及中药复方制剂的作用机制与靶标发现研究。在丰富的研究实践基础上提出“反向药代动力学” “体内三维药效物质基础” “多向代谢”等药动-药效关联研究的创新理念与方法，形成了以中医药理论和临床疗效为基础，从解析中药复杂成分体内代谢处置规律出发，通过体内外模型结合多组学技术揭示中药活性成分群的潜在靶标组，最终再回到整体动物、细胞、分子水平进行药效靶标确证的研究路径。以上针对中药药效机制研究新模式有望应用到各类药效确切、物质基础不明确的天然创新药物的研发中，为推动创新药物的研发提供新思路。

“单靶点、高亲和力、高选择性”的药物研发理念受到了越来越多的质疑，药物研发模式的转变对现有的新药创制与评价体系提出了全新的要求。中医药在慢性、多基因复杂性疾病中具有独特的临床治疗优势，通过多成分、多靶点、多环节发挥作用，同步干预疾病发生发展的多个病理节点，逐步恢复机体内稳态，达到“治本” 的作用。中药、天然产物中的效应成分生物利用度较低，但具有确切系统性活性是普遍现象。基于“反向药代动力学” 理论，生物利用度差等药动学特性不佳的情况不应成为限制该类天然化合物开发成新药的障碍。通过加强中药成分的肠肝代谢处置研究，以天然化合物的PK特性为导向，寻找其作用靶部位/组织/靶分子，有助于提示体外药效研究模型的选择，从而有效阐明其治疗特定疾病的确切靶标。在慢性复杂性疾病防治中，中医注重“整体调节”，提出“脑病外治” “心脑同治” “治肝先治肠”等干预观念。揭示中药对肠道菌群的调控特别是代谢调控研究，从中寻找中药防治系统性疾病的“远程靶标”及其信号传递机制，已成为中药药代-药效关联研究的重点内容，有助于为中医理论内涵提供新的科学解释。因此，以“反向药代动力学” 理论为指导的天然药物研发理念紧密联系了天然产物的体内过程与药效作用模式，将有利于提高新药发现的成功率。

机体代谢紊乱是众多慢性、多基因复杂性疾病，包括心脑血管、神经精神系统、肿瘤、骨质疏松等共同病理基础，中医药在调整恢复机体代谢内稳态中具有突出优势。大量研究已揭示通过调节肠道胆汁酸、色氨酸等代谢信号分子可对肝脏、心血管以及脑部的病变产生间接干预作用，为中药多成分多靶点临床防治优势提供了科学依据。代谢信号分子与神经、免疫、内分泌系统的交互作用是其发挥系统调节作用的重要机制，使得代谢失衡成为众多疾病的共同病理基础和药物靶点。随着生命科学的发展，代谢调控研究的深入有望为深入理解中西医临床疗效的内涵提供新认识，推动中西医结合临床防治策略的创新。同时，以活性中药成分为探针，将有助于揭示疾病发生与转归中发挥关键作用的代谢信号分子。

中药成分进入体内后，经过肠道菌群和机体介导的复杂“多向”代谢，形成了活性代谢物或者生物体的代谢中间体，从而对机体产生多部位、多维度的影响。中药成分对生物体代谢网络的扰动作用可能是基于原型成分或代谢物对核受体-代谢酶系统的直接作用，也有可能针对其他病理环节、信号通路进行的间接调控，还可能通过调节肠道菌群影响机体的系统代谢网络。因此，未来的研究有必要从中药体内代谢处置和代谢组学研究基础上进一步构建中药成分-机体（肠肝系统）-菌群的复杂代谢互作网络，揭示其与疾病发生与转归的因果联系，从而在理论和技术层面为确认中医药防治慢性复杂性疾病的作用靶标、探讨作用机制以至研发创新药物开辟全新的研究领域，真正彰显中医药防病治病的必要性和优势。

（郝海平　中国药科大学）